新药研发中的化学和工艺

nbsp;   言
    对照国际水平，当前国内年轻的化学家尚有较大差距，其原因显然在于国内的师资、教
材、设备和环境等诸多方面的薄弱和落后。有感于此，作者立意略尽绵薄，编写此书。断断
续续，以大约五年的业余时间完成初稿。
    作者于1965年研究生毕业，1980年1月奉派赴美进修两年，1987年5月来美作博士后
研究，七年之后往某制药研究所从事开发新药的化学合成，在这二十年间参与或独立执行了
很多课题。作者从中选出九个，编成本书。它们涉及多方面的实际问题，包括单纯的工艺研
究、既有合成路线的推敲和简化、新化合物的合成设计、已知专利化合物的重复合成?未知物’
的结构解析，乃至研究提案的思考和组织。这些题目不仅均由作者独自完成，而且几乎每一
个都带有某种特殊性。或者是潜藏着特殊的困难，或者是多年未获解决的难题，或者是作者
的构思出乎人们预料，或是有巨大的经济效益。可以说，它们从不同的角度反映了当代合成
化学的实际研究(但并非学术研究)的水准。正因为此，作者相信本书可以成为一座桥梁，帮
助青年学者从书本走向研究实际，从国内实验室走向美国研究所，从现有的知识向国际博士
化学家的水平过渡。
    读者还将发现本书颇有些特殊甚至古怪：它不似教材的讲授和灌输，也不似一般参考书
之系统和工具式的枯燥。书中内容均系未发表资料，大多也可作为论文发表，但它们却不采
用论文的形式。正因为全部内容均为作者亲历，它乃成为一段段真实生活的开展和记录；它
不仅记述了成功的喜悦，也记述了失败的压抑，尤其是从失败走向成功的曲折思路。它是活
的，是作者生命的歌唱。它无疑是一本纯粹的科学书，却似乎有些故事情节。细心有缘的读
者将与作者共鸣，或蹙额沉思，或舒颜而笑。而待你恋恋不舍地掩卷舒腰时，于不知不觉之
间，你已在合成化学的世界里完成了一段段丰富多彩的旅程，越过桥梁，进入了更加高深的
境界。
    兹将各章内容简介如下：
    **章，绪言。介绍本书第二至第六章以及第十章内容的生物化学基础。
    第二章，一个中间体合成工艺的研究。分析并证明既有合成路线之不合理，设计全新的
路线，从而提前超额完成预定任务。
    第三章，一个中间体合成工艺的研究。虽然既有的路线是合理的，但每一步工艺均有严
重问题，经作者彻底改革而能适用于工业生产，也提前完成了预定的任务。
    第四章，创造性地运用经典的Darzens反应，再通过酶催拆分制备了光学活性的口一羟基
羧酸，并以其为中间体，合成候选的抗癌药物。
    第五章，为了将不对称的半胱氨酸基元建构在苯环上，详细介绍利用Curtis反应的失
败，以及如何逻辑思考，产生新的构想，改用Evens反应而终获成功的经过。
    第六章，为了考察其生物活性而重复合成某公司的专利化合物。作者指出该专利报告
的含混和错误；而自己的研究却又导致了对该专利核心内容的怀疑，尔后终又证明专利正
确，是作者错了。在此曲折的过程中，作者明显提高了多步反应的收率，使某些反应更加清
  晰，还揭示出专利未曾提到的副产物。
    第七章，介绍毒血症的生化机制和一个重要候选药物的既有合成路线。在逻辑分析的
  基础上，作者指出该路线之不合理，从而设计出新的路线。
    第八章，介绍如何基本成功地实施了第七章所述的新路线，基于其巨大的经济价值，已
  就此申请并获得专利保护。
    第九章，价值数十万美元的放大反应发生意外，产生大量的未知副产物。作者试图解析
  该副产物的结构，其间发现这竟是一个几年前曾经发生过而被掩饰的疑难问题。作者介绍
  自己的构思随着实验而逐步展开的过程，突跃的思维与核磁技术结合，终于揭示出该副产物
  的面貌。结构阐明之后，作者回顾自己在此过程中所犯的错误。
    第十章，提出新的研究课题或方案是一个博士化学家的职责。基于内蛋白酶的作用机
  制，作者介绍一份开拓抗癌药物的研究提案及其执行的部分内容。
  ’    在本书中，各步反应产物的分析图谱均随反应列出。共二百余幅，包括PMR，COSY，
  HMQC，HMBC，CMR，MS，HPLC和IR。它们既强化读者的识谱能力，也使读者有身临其
  境之感。
    九个课题并非全都连续进行，它们经历了七年的时间跨度。对每一课题所花的时间分
  别于各章中说明，总共费时约两年半。这是一个重要的数据，读者由此可以知道，作为一名
  好的化学家所应有的工作效率。
    本书的读者，主要是研究生水平的化学家，那些优秀的大学生也可以包括在内。
    本书唯其真实，乃有缺陷。作者面对课题的思路未必*佳，对于大量图谱的解析难免有
  错。实际上，在本书第六章，作者正是留下了未能解决的问题。它们都构成读者研究和发挥
  的空间。试看深秋漫山的红叶，何等绚丽。然而你能从中挑出任何一张——哪怕只是一
  张——真正完美无缺的叶片么?身在海外二十年，我的心无时无刻不随祖国的脉搏而跳动。
  凝望祖国，悲欣交集。愿祖国繁荣昌盛，如壮美的秋山。这本书，作为一片缺陷的红叶，是游
  子的奉献。
    作者年轻时曾经立志：这辈子要出十本专业书。在那个时代何异痴人说梦。然而有志
  者事竟成，作者迄今独立或与人合作的中英文专著，勉强算来，正好十本，此为第十一。
    难忘在黎明前的暗夜，父亲默默地抚摸着我所参与编写的**本书的预告，怀着安慰、
  怀着期待的那种神情。然而父亲竟未能见到那本书的出版即离我而去。也难忘母亲，在我
  读大学时为我所特制的双层枕头。我将俄语单词簿藏于夹层中，下乡劳动、夜深人静时偷偷
  地拿出来背上几个。如今双亲俱已不在人世，“子欲养而亲不待”，人生憾恨，莫此为大。
    感激我忠实的妻袁国青女士：我们在清贫和忧惧中，相濡以沫，一路走来；感谢北京医科
  院药物所韩广甸先生。三十多年前，他邀请我参加《有机合成手册》的编写，我由此开始写
  作。韩比我年长10岁，遥祝他身体健康，家庭幸福。
    少壮时有志难伸，而今老之将至。但“堂堂男子当孜孜不息”，余何敢作白发明镜之悲!
  然希望终在青年。为了祖国的科学，为了中华民族的昌盛，愿青年朋友们努力!
    天行健，君子以自强不息；地势坤，君子以厚德载物。
    著  者
    2007年10月