高等制药工程学原理

上篇 制药工程基础理论 第1章 制药过程与质量管理 对药品生产进行质量管理的理念*初是“检验控制质量”模式，即“药品质量是通过检验来控制的”，是指在生产工艺固定的前提下，按药品质量标准通过终端检验达到确认产品质量的目的，合格后放行出厂。这种模式的劣势主要体现在两个方面：其一，检验仅是一种事后的行为，一旦产品检验不合格，虽说可以避免劣质产品流入市场，但毕竟会给企业造成较大的损失；其二，每批药品的数量较大，检验时只能按比例抽取一定数量的样品，当药品的质量不均一时，受检样品的质量并不能完全反映整批药品的质量。 20世纪70年代，美国食品药品监督管理局（FDA）注意到检验结果的代表性问题，进行不同抽检量发现不合格产品的可能性试验，对一批总共6万支注射剂按美国药典（USP）无菌测试方法进行无菌测试，考察不同取样量，发现不合格产品的可能性差异较大（表1.1）。 表1.1 不同取样量发现不合格产品的可能性 （%） 按现行取样标准仅需抽取20支样品进行测试，极有可能存在代表性不足的问题，结果说明检验取样不能从根本上保证质量，只能作为预防严重质量偏离发生的*后一道防线。 1978年6月，FDA在其发布的《药品工艺检查验收标准》中提出了“药品质量是通过控制生产过程来实现的”，即“生产控制质量”模式，将药品质量控制的支撑点前移，结合生产环节来综合控制药品的质量。这一模式的关键是，首先要保证药品的生产严格按照经过验证的工艺进行，然后再通过*终产品的质量检验来控制质量，标志着质量管理从“质量检验”提升至“质量保证”。这一模式抓住了影响药品质量的关键环节，将控制重心前移，通过强化影响质量的关键环节的过程控制达到保证产品质量的目的，可及时追溯原因，比单纯依靠*终产品检验的“检验控制质量”模式有了较大的进步，也是药品生产质量管理规范（GMP）的核心。但是，“生产控制质量”模式并不能解决所有的问题，其不足之处在于，如果在药品的研发阶段，该药品的生产工艺并没有经过充分的优化、筛选、验证，那么即使严格按照工艺生产，仍不能保证所生产药品的质量。于是在研发中就赋予了产品质量内涵，21世纪以后提出“质量源于设计”的观念。 1.1 质量源于设计 近年来国际上大力推行“质量源于设计”（quality by design，QbD）理念来进行药物研发，包括原料药和制剂产品、分析方法等。QbD模式，即“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”，是将药品质量控制的支撑点更进一步前移至药品的设计与研发阶段，消除因药品及其生产工艺设计不合理而可能对产品质量带来的不利影响。产品设计和研发阶段进行风险预测，增进过程理解，保证过程的有效性和生产工艺的可调控性。根据这一模式，在药品的设计与研发阶段，首先要进行全面的考虑，综合理解目标药品，然后通过充分的优化、筛选、验证等实验，确定合理可行的生产工艺，强调过程控制和风险评估（risk assessment，RA），注重建立控制策略和持续改进措施。质量是设计赋予的，旨在将药品质量监管体系从过去单纯依赖*终产品检验过渡到生产过程、研发等阶段风险预测及质量控制的全过程，无须检验，实时放行。这些理念和方法是药物研发的*前沿，对制药行业的发展具有里程碑式的意义。 1.1.1 质量源于设计的概念 1. 质量源于设计的历史 20世纪70年代末，日本丰田公司为提高汽车制造质量提出了QbD的相关概念，并在通信和航空等领域发展，逐渐形成了QbD的方法。 2002年，美国药品研发企业界对FDA多有抱怨，认为FDA管得太严，使企业在整个过程中缺乏灵活变通生产参数的空间。FDA*后经过反思认为这些抱怨有一定的道理，考虑给企业界一定的自主权，在一定范围（设计空间）内调节参数保证产品质量稳定，这种微调可以不需要做变更注册。但监管的前提是需要对产品的质量属性有透彻的理解，对工艺进行过详细的研究，包括产品的质量属性、工艺对产品的影响、变异来源等，进行质量风险评估。为了解答制药企业对药品严格监管的质疑，2004年9月，FDA正式发布《21世纪制药行业cGMPs：基于风险的方法》（Pharmaceutical cGMPs for the 21st Century—A Risk-Based Approach），首次提出基于风险管理的药品QbD概念。药品QbD模式应运而生，旨在将药品质量监管体系从过去单纯依赖*终产品检验过渡到生产过程、产品设计和研究阶段的质量控制，从而全面提升产品的质量、过程的有效性和生产工艺的可调控性；并提出《创新的药物研发、生产和质量保障框架体系—PAT》《质量源于设计在ANDA中的应用—缓释制剂及速释制剂》两份重要文件，2005年开始进行QbD注册试点，规定仿制药（ANDA）自2013年起必须采用QbD完成工艺部分注册申报。 国际药品注册和生产要求的协调组织—人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）发布了质量体系指导原则：Q8（《药品研发》）、Q9（《药品质量风险管理》）、Q10（《药品质量体系》）和Q11（《原料药研发和生产》），使质量保证体系整体提升为“以风险为基础”的法规框架，明确指出：要想达到理想的药品质量控制状态，必须从研发生产、风险管理和质量体系方面入手，贯彻QbD的理念。ICH Q8中给出的QbD定义为：在可靠的科学和质量风险管理基础之上的，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法。ICH Q9提出了从无意识的应用到系统的风险管理理念、程序和评估工具。ICH Q10包括条款的符合性（GMP审核表）到质量保证体系的符合性，并通过持续的研发和知识管理促进产品在生命周期中不断完善。ICH Q11指南体现了原料药的设计和开发应从患者的角度进行考量的理念，在原料药设计开发过程中建议：通过试验设计的方法，识别和确定物料属性和工艺参数与关键质量属性的关系，系统地识别变异来源。 2010年中国颁布的《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中引入了质量风险管理等部分QbD理念。化学药品新药生产注册申请的药学部分申报资料也要求参照人用药品注册技术要求国际协调会通用技术文件（common technical document，CTD）格式提交，而CTD格式秉承QbD的理念，不仅限于终产品的质量标准控制，而是更重视对影响产品质量的整个研发过程与生产过程的控制。 2. 质量源于设计的内涵 QbD是一种始于预先设定的目标（图1.1），强调基于合理的科学方法和风险评估来理解产品与生产过程的全面主动的系统化研究方法。从研发开始就考虑*终质量，产品的设计要符合患者的要求，在产品处方开发、工艺路线确定、工艺参数选择和物料控制等各方面均要进行深入研究，积累翔实的数据，在对物料属性、工艺参数以及它们与生产质量属性之间关系透彻理解的基础上，确定*佳的产品处方和生产工艺。 图1.1 确定*佳的产品处方和生产工艺的示意图 通过分析关键质量属性，确定关键工艺及其评价指标，辨识关键工艺参数和关键物料属性，建立关键工艺单元数学模型，构建设计空间，实施控制策略并不断改进。QbD为药物开发和药品生产的研究提供了一种新方法，其*终目的是希望形成一个在不需要严格监管的情况下，仍然能够确保产品质量的高效、灵活的生产制造平台。 实施QbD理念是将过程分析技术（process analysis technology，PAT）与风险管理（risk management，RM）综合应用于药品开发的过程，其目的并不是消除生产中的偏差，而是建立一种可以在特定范围内通过调节偏差来保证产品质量稳定性的生产工艺。通过QbD可以找出生产过程输入变量（如物料性质等）和过程参数组合的范围，并建立设计空间（design space）。ICH Q8对设计空间的定义为“已被证明有质量保障作用的物料变量和工艺参数的多维组合与相互作用”，就是各种影响产品质量的关键因素和参数的组合，见图1.2。 图1.2 应用QbD的生产模式与传统生产模式的对比 药物研发包括传统方法和QbD方法。传统方法只依靠对产品和工艺特性的经验进行评估，而很少关注处方和工艺过程中多种变量的影响，通过固定的生产工艺和产品的检验控制产品质量（质量源于检验，QbT），与在研发中保证药品质量相比存在一定的滞后性。其质量保证基于产品的检验和检测，通过大量测试数据，但关联性差，缺乏全局观，质量标准基于生产批历史，“固定的工艺”难以变更，强调重复性，忽视变化的因素。 而QbD是一个更加科学、基于风险、完整且主动的方法，同时在药物研发中伴有适当的前馈和反馈措施。质量设计基于科学知识和风险管理，通过大量实验数据，理解和认识产品与工艺，设计空间带来灵活的工艺，便于持续改进，强调耐用性，理解并控制变化因素。该方法不仅通过检验来控制质量，还通过药物研发阶段来决定质量，这样有助于深入了解基本原因，如那些影响药物预设属性的因素（关键物料属性和关键工艺参数等），可以在研发和设计的初始阶段采用QbD方法，同时在生产工艺阶段主动控制产品质量。采用QbD理论研发产品，终产品检验只用于产品质量验证。两种研究方法的比较见表1.2。 表1.2 两种研究方法的比较 目前人们对QbD的关注日益加深，现在药品质量问题70%是由工艺缺陷造成的，在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制、产品标准等方面深入研究，工艺耐用性高，避免工艺变更，通过设计提高产品质量，减少产品的质量风险。QbD理念强调质量的风险管理，将质控提前至研发阶段，较传统的QbT系统更为主动有效，更有利于药品质量的持续改进。许多公司在工艺研发阶段投入了大量的精力和资金进行研究，其目的是在研究中形成建立“设计空间”所需的科学基础，并从中找出存在于物料和生产工艺中的一系列变量，使得工艺参数由“固定的”转变为“可变的”。工艺参数如此被优化和提升的关键是，对工艺的深入和透彻理解。这样，制药企业就可以通过QbD的应用，减少药品生产的质量风险，降低生产成本，缩短投资回报时间。 将科学的基于风险的方法应用于产品、工艺研发和生产中，可以使生产资源得到更清晰的优化。同时，理解产品和工艺设计，并且将这些理念与患者需求相联系，将会对提高企业生产效率和工艺能力有较大的帮助。依照QbD原则进行新药和已上市产品的工艺研究，可以更加科学地保证药品质量、降低监管风险，使药品开发、生产和监管更好地、可持续地满足人民群众对药品安全性、有效性的需求。而鉴于QbD理念被推出不久，体系还需要通过理论研究和实践进行完善，这也为我国制药行业监管和参与规则制定方面提供了很好的机会。将QbD的理念有效地应用于药品的研发、生产、审评和监管中，不仅对提高药品的质量，而且对创新药在中国的发展，都有其现实意义和深远的历史意义。