病原生物学与医学免疫学

绪论 微生物是地球上*为丰富多样的生物资源之一，已存在30多亿年。直至17世纪荷兰生物学家列文虎克用自制显微镜观察到了被他称为“小动物”的微生物世界，才证实了微生物在自然界的客观存在。微生物广泛存在于人类生存的环境中，对自然生态系统的产生、稳定和持续演化起到至关重要的作用。微生物与人类生活密切相关，绝大多数种类有益于人类，如微生物可在医药、食品等领域，直接或间接地为人类提供极其丰富的物质财富，还可用来研制疫苗，用于人体免疫等。但在为人类造福的同时，一些微生物也给人类社会带来过巨大灾难，有1000多种细菌、病毒、立克次体、螺旋体等病原体在威胁着人类的生命，如当前正在全球蔓延的新型冠状病毒肺炎（新冠肺炎）疫情，至2022年7月20日，全球100多个国家已有超过5亿人口感染了新型冠状病毒肺炎，死亡人数超过630万，致使人类健康受到极大伤害。近年来疫病的频繁发生，警示人类要重构、重建、重塑与微生物，尤其是病原微生物之间的关系。2021年4月15日，《中华人民共和国生物安全法》正式实施，研究和保护微生物的多样性，趋其利而避其害，是微生物学研究领域一项永恒的主题。 一、病原生物与病原生物学 （一）概念 1.病原生物和感染性疾病 病原生物包括病原微生物和人体寄生虫。病原微生物主要指能使人类或动物致病的微生物；人体寄生虫是指长期或短暂地寄生于人体体内或体表、获得营养并给人体造成损害的低等生物。感染性疾病是由病原生物感染所致的疾病，包括非传染性感染病和传染性疾病（简称传染病）。 2.病原生物学 是医学微生物学与人体寄生虫学的总称，是研究与人类疾病有关的微生物与寄生虫的生物学特性、生命活动规律及其与机体相互作用关系的科学。 （1）医学微生物学（medical microbiology） 是微生物学的一个分支，主要研究与医学有关的病原微生物的生物学特性、致病性与免疫性、微生物学检查方法及防治原则等，以控制和消灭感染性疾病和与之有关的免疫性疾病。 （2）人体寄生虫学（human parasitology） 是主要研究与医学相关的寄生虫（主要包括医学蠕虫、医学原虫、医学节肢动物）的形态结构、生活史、致病机制、实验诊断、流行规律及防治措施的科学。 （二）发展简史与研究现状 1.微生物学的发展简史和研究现状 （1）微生物学的经验时期 夏禹时期就已有仪狄酿酒的记载。春秋战国时期，人们已开始利用微生物分解有机物进行沤肥积肥。北魏贾思勰在《齐民要术》一书中记载了制醋方法，当时人们已开始用豆类发酵制酱。宋朝末年，刘真人曾提出肺痨是由小虫引起。16世纪，人们发现传染病主要经接触、媒介和空气三种方式传播，意大利人法兰卡斯特罗提出了传染生物学说。18世纪，我国的师道南在《天愚集 鼠死行》中生动描述了当时鼠疫流行的景况，并说明了鼠疫的流行环节。 （2）实验微生物学时期 1）证实了微生物在自然界的存在：荷兰生物学家列文虎克自制了能放大266倍的原始显微镜，从自然污水、牙垢和粪便等材料中观察到各种微生物，并描述了球状、杆状和螺旋状等基本形态，证实了微生物在自然界的客观存在。 2）开创了微生物的生理学时代：19世纪后期，法国科学家巴斯德（Pasteur）在分析葡萄酒变质原因的过程中，证实了有机物发酵与腐败均是由微生物引起，并创立了加温处理法——巴氏消毒法，该法至今仍用于酒类和牛奶的消毒。 3）创立了外科无菌手术：在巴斯德的影响下，英国外科医生李斯特采用苯酚（石炭酸）喷洒手术室并用煮沸法处理手术器械，创立了外科无菌手术。 4）发明了固体培养基等技术方法：与巴斯德同期，德国医生科赫（Koch）创用固体培养基、染色技术和实验动物感染等技术方法，提出了著名的科赫法则，使病原菌分离培养和鉴定成为可能，为发现传染病病原菌及研究其特性提供了实验支撑和理论指导。科赫及其带动下的一大批学者先后确定了炭疽、伤寒、结核、霍乱、白喉、破伤风及鼠疫等多种传染病的病原菌，促进了病原微生物学的发展。1905年，科赫因肺结核研究方面的发现获诺贝尔生理学或医学奖。 5）病毒的发现： 1892年，俄国植物生理学家伊凡诺夫斯基发现了烟草花叶病毒，这是人类发现的**种病毒。与此同时，德国细菌学家勒夫勒等发现了**种动物病毒——口蹄疫病毒。1901年，由美国细菌学家里德领导的黄热病委员会证实了**种对人致病的病毒——黄热病病毒。随后，多种对人类、动物和（或）植物致病的病毒相继被发现。 6）抗生素的发明： 1929年，英国细菌学家弗莱明（Fleming）发现青霉菌产生的青霉素能抑制金黄色葡萄球菌的生长。1945年，弗莱明与弗洛里、钱恩因发现青霉素及其临床效用，共同获得诺贝尔生理学或医学奖。 （3）现代微生物学时期 1）微生物学研究和诊断技术不断进步：20世纪中期以来，DNA杂交、基因探针、聚合酶链反应（PCR）等分子生物学技术对病原微生物分类、新种鉴定、辅助临床诊断和流行病学研究起到了重要作用。 2）新的病原微生物不断被发现：自1973年以来，新发现的病原微生物已有近40种，传染病重新成为重大的公共卫生问题，人类面临着新出现和再出现传染病的双重威胁。 3）微生物基因组研究取得重要进展：截至目前，已发现的病毒基本都已完成了基因测序，有200多种细菌已完成基因测序，为了解病原微生物的结构与功能、致病机制及其与宿主的相互关系，临床有效药物筛选和疫苗开发等提供了重要参考依据。 2.寄生虫病防治的成就、现状和任务 中华人民共和国成立初期，我国曾流行五大寄生虫病——疟疾、血吸虫病、丝虫病、黑热病、钩虫病，经过多年的防治，寄生虫病已得到明显控制。但一些新出现的和再现寄生虫病仍是公共卫生问题，一些机会性致病性寄生虫，如弓形虫、隐孢子虫等引起的感染已成为艾滋病患者死亡的主要原因。此外，一些人畜共患寄生虫病，如棘球蚴病、肝吸虫病、猪囊尾蚴病、旋毛虫病等也使畜牧业蒙受重大损失。 目前，联合国开发计划署、世界银行和世界卫生组织热带病培训研究特别规划署联合倡议重点防治的10种热带病中，除麻风病、结核病和登革热外，其余7种都是寄生虫病，即疟疾、血吸虫病、淋巴丝虫病、盘尾丝虫病、利什曼病、非洲锥虫病和美洲锥虫病。近几十年来，在我国由宠物传播的寄生虫病及食源性寄生虫感染明显增加，以往没有或较少被诊断的寄生虫病也时有报道，一些输入性寄生虫病时有发生。 国家卫生健康委员会于2018年12月发布了第三次（2014～2017年）全国人体重要寄生虫病现状调查结果，与前两次（分别是1988～1992年、2001～2004年）调查结果相比，我国重点寄生虫病人群感染率显著下降，总感染率降到6%以下。2021年6月30日，世界卫生组织宣布中国通过消除疟疾认证，我国继天花、脊髓灰质炎、丝虫病、新生儿破伤风之后消除了又一个重大传染病。 二、免疫与医学免疫学 （一）概念 1.免疫（immunity） 指机体免疫系统对一切异物或抗原性物质进行非特异或特异性识别和排斥清除的一种生理学功能，机体抵抗病原微生物感染的免疫机制主要包括非特异性免疫和特异性免疫。免疫不仅对机体有保护作用，也可以导致机体组织的损伤和某些疾病的发生。 2.医学免疫学（medical immunology） 是免疫学的重要分支，是研究人体免疫系统结构和功能的科学，重点阐明免疫系统识别抗原性异物，发生免疫应答及其清除抗原的规律，探讨免疫功能异常所致疾病及其发生机制，为这些疾病的诊断、预防和治疗提供理论基础和技术方法。分为基础免疫和临床免疫两部分。 （二）发展简史与研究现状 1.经验免疫学时期 人类是通过与传染病做斗争而开始认识免疫的。16世纪，我国明朝隆庆年间已有关于接种人痘预防天花的记载，种痘技术陆续传至朝鲜、日本、土耳其和英国等国家，是我国对世界医学的一大贡献。18世纪末，英国医生詹纳观察到挤牛奶女工接触患有牛痘的牛后可被传染，但不会再患天花。随后他对这一现象进行了研究，于1798年发表了关于接种牛痘预防天花的研究结果，推动了人工主动免疫的发展。 2.科学免疫学时期 （1）减毒疫苗的发现 1880～1885年，法国学者巴斯德用高温培养法获得炭疽杆菌减毒株，制备了炭疽疫苗，继而用动物传代等方法获得狂犬病毒减毒株，首次将减毒疫苗用于接种，并有效地预防了人类的多种传染病。 （2）抗毒素的发现 德国科学家贝林（Behring）在1891年用含白喉抗毒素的动物免疫血清成功治愈一名白喉患儿，随后，他们成功研制出白喉及破伤风类毒素进行预防接种，由此促使科学家们从血清中寻找杀菌及抗毒物质，促进了血清学的发展。1901年，贝林成为**位诺贝尔生理学或医学奖获得者（图0-1）。 （3）免疫应答机制的提出 19世纪末，医学界对人体免疫应答机制的认识，出现了两种不同的学术观点，一种是以俄国梅契尼科夫为首的细胞免疫假说，即吞噬细胞理论；另一种是以德国埃尔利希为代表的体液抗体学说。直到1903年，英国学者瑞特（Wright）在血清中发现了调理素，并证明吞噬细胞的作用在体液因素参与下显著增强，从而统一了两种学说之间的矛盾。梅契尼科夫的发现开创了固有免疫，并为细胞免疫的发展奠定了基础。1908年，诺贝尔生理学或医学奖同时授予了细胞免疫学派的创始人梅契尼科夫和体液免疫学说的代表埃尔利希（图0-1）。 （4）ABO血型及过敏反应的发现 1901年，奥地利科学家兰德斯坦纳发现了A、B、O三种血型，避免了输血导致严重超敏反应的问题。1902年，法国学者里歇等意外地发现曾接触过海葵提取液幸免于死亡的狗，数周后再接触极小量同一提取液可迅速致死，此现象被称为过敏反应。由此，免疫病理过程引起了人们的重视。 （5）克隆选择学说的提出 1945年，英国学者欧文（Owen）观察到异卵双生的小牛，其体内并存有两种不同血型的红细胞，但互不排斥，该现象被称为免疫耐受；1953年，英国免疫学家梅达沃（Medawar）等成功进行了人工诱导免疫耐受实验，证明动物胚胎期或新生期接触抗原，可使其发生免疫耐受，使动物到成年期对该抗原发生特异性不应答。1957年，澳大利亚学者伯内特（Burnet）提出了抗体形成的克隆选择学说，该理论的提出主要源于对天然免疫耐受和人工诱导免疫耐受实验结果的分析和思考，是免疫学发展史中*为重要的理论之一。梅达沃和伯内特也因此共同获得了1960年诺贝尔生理学或医学奖，他们的研究成果为器官和组织移植的发展奠定了基础（图0-1）。 3.现代免疫学时期 随着分子生物学、分子遗传学等学科的理论与技术渗透到免疫学领域，免疫学进入了飞速发展时期。同时，以荧光、酶和放射性核素标记为主的各种免疫标记技术，以及细胞及细胞因子检测技术等开始被广泛应用。20世纪80年代以后，分子免疫学快速发展，科学家们先后克隆出许多有重要生物学功能的细胞因子，随后它们逐渐成为免疫生物治疗的重要研究方向。进入21世纪之后，固有免疫受体介导的免疫细胞活化及其信号转导机制的研究成为生物医学领域的热点。 现代免疫学已涉及现代生物学和临床医学的很多领域，未来在信息技术及分子生物学技术成就的推动下，免疫学发展必将取得更大的成就。 目标检测 思考题 1.如何理解我国在疫苗接种预防疾病领域的开创性贡献？ 2.说出现代微生物学时期和现代免疫学时期的重大成就。 （孟凡云） 第1章 免疫学概述 一、免疫概念和功能 （一）免疫的概念 免疫原意指豁免徭役或兵役，在医学上引申为免除瘟疫，也就是机体对疾病尤其是传染性疾病的免疫力，即抗感染免疫。随着免疫学的发展及人们对疾病发生发展认识的深入