生命的奇迹(引领健康革命的30项科技创新)

**部分新疗法 超级 T细胞为白血病女孩创造奇迹 * 急性淋巴细胞白血病是一种威胁儿童生命的恶性肿瘤，俗称血癌。这是*常见的儿童恶性肿瘤之一，也是导致 15岁以下儿童死亡的重要原因。不过，随着医疗技术的发展，急性淋巴细胞白血病从曾经的不治之症，变成了可治愈的疾病。通过标准的化疗、放疗、骨髓移植等治疗手段，约有 85%的患者可得到治愈。美国小女孩艾米丽 怀特海德（ Emily Whitehead）的命运却有所不同。 一、幸运的白血病女孩 2010年 5月，来自美国宾夕法尼亚州的 5岁小女孩艾米丽 怀特海德，被诊断患有急性淋巴细胞白血病。在接受了一年多的化疗后，艾米丽癌变的白细胞得到了控制。不幸的是，到 2011年 10月，艾米丽体内的白细胞又开始恶性增长，之后医生加大了化疗剂量，但是她的白血病仍然复发。正当医生计划为她进行骨髓移植之际，艾米丽体内的癌变细胞已发展到了无法控制的地步。她的医生们无计可施，他们一度认为，艾米丽的病情反复发作，用尽各种疗法都难以治愈。 不过，艾米丽的父母并不愿意放弃。他们在网络和医学期刊上寻找新的疗法，偶然看到一条令他们为之振奋的消息。原来，美国费城儿童医院正在尝试一种针对复发难治型急性淋巴细胞白血病的新疗法，正在为即将开展的临床试验招募志愿者。艾米丽一家赶忙前往费城儿童医院肿瘤中心，请求加入这种全新疗法的临床试验。 这种新疗法是由宾夕法尼亚大学的卡尔 朱恩（Carl June）教授等人发明的，学名叫嵌合抗原受体 T细胞（ CAR-T）疗法。 先认识一下 T细胞。T细胞即胸腺依赖淋巴细胞，是人体免疫系统的重要免疫细胞，负责识别、杀死细菌和病毒等“入侵者”以及肿瘤细胞等“叛徒”，这主要得益于 T细胞表面具有识别某些细胞抗原的特异受体。不过，癌变的淋巴细胞等大多数肿瘤细胞的基因发生变异后，其细胞表面抗原也发生了改变，往往能逃脱 T细胞的“围剿”。科学家对患者自身的 T细胞进行基因改造，使其能特异地识别、锚定和击杀肿瘤细胞，这正在创造急性淋巴细胞白血病等血液肿瘤治疗的奇迹。 该疗法是先将患者的自身 T细胞取出，通过基因工程技术，对患者的 T细胞进行改造，在其表面合成两种额外的抗原受体。一种负责识别肿瘤细胞，另一种负责协助 T细胞攻击肿瘤细胞。这两种蛋白即为嵌合抗原受体，而这种经过基因改造的 T细胞摇身一变，成为具有特殊功能的“超级” T细胞。接下来，科学家在实验室内大量培养这种超级 T细胞，再将其注射回患者体内。大量的 CAR-T在新的抗体蛋白引导下，能准确找到并杀死肿瘤细胞，从而达到治疗甚至根治肿瘤的目的。 不同癌症细胞具有不同的表面抗原，需要设计的嵌合抗原受体也有所不同。这也是众多研究机构和制药企业开发出各自 CAR-T疗法的基础。不同于普通药物，这种 CAR-T疗法*关键的是来自患者自身、经过基因改造的 T细胞，因此也被称为“活细胞药物”。 当时，在瑞士诺华制药公司的资助下，朱恩教授正在费城儿童医院开展 CAR-T疗法的 Ⅰ期临床试验。在艾米丽父母的坚持下，经过医生们的严格评估，艾米丽成为**个接受 CAR-T治疗的儿童患者。2012年 4月，医生开始给艾米丽注射 CAR-T细胞，起初她出现了严重的不良反应，生命垂危，住进了重症监护室，医生们一度以为艾米丽在劫难逃。在注射一些辅助药物之后，艾米丽顽强地挺了过来，仅仅一个月后，奇迹出现了，艾米丽体内的肿瘤细胞不见踪影，多年过去，艾米丽的白血病仍然没有复发，这堪称白血病治疗史上的一个奇迹。不过，艾米丽并非**的幸运儿。 二、血癌患者的福音 20世纪 90年代初，以色列魏茨曼科学研究所的齐利格 伊萨哈（ Zelig Eshhar）等首次证明通过基因工程技术改造 T细胞表面的抗原受体，能使其特异识别并杀死肿瘤细胞，即嵌合抗原受体 T细胞疗法。 不过，伊萨哈等开发的**代 CAR-T疗法主要用于治疗卵巢癌等实体瘤，效果并不理想。 2010年，美国国家癌症研究所研究人员利用新的 CAR-T疗法成功治愈了一名晚期滤泡性淋巴瘤患者。该患者 2002年被确诊患有滤泡性淋巴瘤，到 2008年先后进行了化疗、疫苗接种、抗体治疗等多种治疗，病情却持续恶化。该患者从 2009年 5月开始接受 CAR-T细胞注射治疗，病情迅速好转， 11天后即出院， 9周后血液中病变的 B细胞被完全清除。不久，该患者竟然能开始从事全日制工作。之后，各国研究人员将 CAR-T疗法的主要适应证转向急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤等血液肿瘤。 2012年 4月开始，在瑞士诺华制药公司的资助下，美国宾夕法尼亚大学的卡尔 朱恩教授团队开发了一种新的 CAR-T疗法，商品名为凯姆里亚（ Kymriah）。朱恩教授团队利用该疗法治疗难治型或复发型急性淋巴细胞白血病，取得不错的疗效。 在艾米丽康复的鼓舞下，瑞士诺华制药公司和宾夕法尼亚大学继续开展了 CAR-T疗法的Ⅱ期和 Ⅲ期临床试验，奇迹继续上演。一项临床试验结果显示， 75名患者接受了治疗，有 81%的患者在治疗 3个月后病情得到缓解，治疗 1年之后，总生存率可达 73%。对于传统治疗方案，青少年患者同期总体生存率仅为 10%左右，可见 CAR-T疗法取得了显著的进步。 2017年 8月 30日，美国食品药品监督管理局对 CAR-T疗法开启了快速审批程序，历史性地批准了凯姆里亚用于治疗 25岁以下的难治型或复发型 B细胞急性淋巴细胞白血病患者，凯姆里亚也成为**个被美国食品药品监督管理局正式批准的 CAR-T产品。 另一家 CAR-T疗法研发巨头美国凯特医药公司不甘示弱，其开发的 CAR-T产品耶斯卡塔（ Yescarta）在治疗难治型或复发型非霍奇金淋巴瘤，特别是弥漫性大 B细胞淋巴瘤方面也取得不俗的成绩。非霍奇金淋巴瘤是一大类恶性淋巴瘤的总称，患者数量约占全球恶性肿瘤患者的 5%。近年来该病的发病率有所提高，如美国每年新增 7万以上非霍奇金淋巴瘤病例，其中弥漫性大 B细胞淋巴瘤患者人数约占患非霍奇金淋巴瘤患者的 1/3。美国凯特医药公司公布的临床试验结果显示，经耶斯卡塔治疗的 101名患者中，总体反应率为 72%，完全缓解率为 51%。 2017年 10月 18日，美国食品药品监督管理局批准了美国凯特医药公司生产的耶斯卡塔用于成人难治型或易反复的弥漫性大 B细胞淋巴瘤治疗，成为**个获准治疗非霍奇金淋巴瘤的 CAR-T产品，也是第二例获准上市的 CAR-T产品。在不到两个月的时间里，美国食品药品监督管理局相继批准了两种治疗难治型血液癌症的 CAR-T细胞疗法，有望迎来基因改造免疫细胞治愈癌症的新时代。 三、风险和价格也需考虑 除了上述两种血液肿瘤，目前 CAR-T疗法还被用于多发性骨髓瘤、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、成神经细胞瘤等多种癌症，有望开启基因改造免疫细胞治愈癌症的新时代。 不过，CAR-T疗法的风险仍然不容忽视。从瑞士诺华制药公司的凯姆里亚和美国凯特医药公司的耶斯卡塔临床试验结果来看，两种 CAR-T产品均可能产生严重的不良反应，如细胞因子释放综合征、神经系统损伤、低血压、急性肾损伤、组织缺氧等，因此需要进一步研究加以改进，以避免或减轻这些不良反应。 更严重的是， CAR-T疗法有可能给患者带来生命威胁。就在**例 CAR-T产品刚获得上市批准不到一周时间，法国塞勒柯提斯（ Cellectis）生物医药公司两项 CAR-TⅠ期临床试验被美国食品药品监督管理局叫停，其分别用于治疗急性骨髓性白血病和树突状细胞瘤。被叫停的原因是一名 78岁的树突状细胞瘤男性患者在接受 CAR-T细胞注射 9天之后，因细胞因子释放综合征（也称为“炎症风暴”）等严重不良反应而死亡。 早在 2016年 7月，另一家 CAR-T领先企业美国朱诺治疗公司开发的与瑞士诺华制药公司 CAR-T疗法类似的产品，同样被美国食品药品监督管理局叫停。该产品的适应证为成人难治型急性淋巴细胞白血病。在一项 Ⅱ期临床试验中， 5名患者注射该产品后不久因脑水肿死亡。据该公司研发人员在 2016年第 31届癌症免疫治疗协会年会上透露，在对其中两名死者的尸体的解剖中发现，死者的血脑屏障完全破裂，推测不同 T细胞亚型的选择可能就是发生脑水肿的重要原因，而患者自身免疫因子水平过高也可能是原因之一。 因为这些失败案例，法国塞勒柯提斯生物医药公司和美国朱诺治疗公司已经在 CAR-T疗法上落后于竞争对手，但是这些公司并没有完全放弃。 2017年 11月 6日，法国塞勒柯提斯生物医药公司通过调整治疗方案，采取减少 CAR-T细胞及其他辅助药物的注射剂量等措施，得到美国食品药品监督管理局认可，之前的临床试验暂停禁令也随之解除。美国朱诺治疗公司也在继续开展 CAR-T疗法的其他临床试验。一项临床试验结果显示，该公司用 CAR-T产品治疗 49名弥漫性大 B细胞淋巴瘤患者，总反应率达 84%，完全缓解率为 61%，疗效甚至优于美国凯特医药公司的耶斯卡塔。