生物类似药——从研发到使用

**章 生物类似药概述 1 生物药和小分子药物 1.1 生物药的定义 1.2 生物药和小分子药物的区别 1.2.1 结构差异 1.2.2 制备工艺差异 1.2.3 药学性质差异 1.2.4 作用机制差异 2 化学仿制药和生物类似药 2.1 化学仿制药和生物类似药的定义 2.2 化学仿制药和生物类似药的区别 2.2.1 化学、制造和控制研究 2.2.2 临床研究 2.2.3 监管要求 2.2.4 可互换性 2.2.5 适应症外推 2.2.6 研发成本、价格和制造商 3 生物类似药的发展与价值 3.1 各 和地区生物类似药的发展 3.1.1 生物类似药在欧盟 3.1.2 生物类似药在美国 3.1.3 生物类似药在中国 3.2 生物类似药的命名 3.3 生物类似药的可互换性 3.4 各 和地区生物类似药的替代率 3.5 生物类似药对医疗健康行业的影响 3.5.1 患者获益 3.5.2 医疗效率提高 3.5.3 缓解医保支付压力 3.5.4 产业升级 4 小结 第二章 生物类似药的研发与市场 1 生物类似药的研发流程 2 生物类似药立项的关键考量因素 2.1 产品定位策略 2.2 市场竞争 2.3 监管政策 2.4 产品特性 2.4.1 工艺复杂性 2.4.2 产品质量评价 2.4.3 临床试验及适应症外推 3 生物类似药的专利问题 3.1 专利权 3.2 市场独占期 3.3 专利舞蹈 3.4 相关专利案例 4 生物类似药的研发进展和趋势 4.1 已获批生物类似药的进展情况 4.1.1 不同 和地区已获批生物类似药的分布 4.1.2 已获批生物类似药的治疗领域 4.1.3 已获批生物类似药的商业化情况 4.1.4 中国已获批生物类似药的进展 4.2 中美在研生物类似药的研发现状 4.2.1 中美在研生物类似药的研究领域 4.2.2 中美在研抗体类生物类似药的研发现状 4.2.3 中美在研融合蛋白类生物类似药的研发现状 4.2.4 中美在研G-CSF类生物类似药的研发现状 4.3 生物类似药研发企业的发展情况 4.3.1 国外主要生物类似药研发企业情况 4.3.2 主要生物类似药研发企业情况 4.3.3 外生物类似药的产能分布和规模 4.4 生物类似药面临的主要挑战与发展趋势 4.4.1 欧洲生物类似药面临的主要挑战 4.4.2 美国生物类似药面临的主要挑战 4.4.3 欧美生物类似药的发展趋势 4.4.4 中国生物类似药面临的主要挑战与发展趋势 5 中国十大生物类似药研发管线 5.1 利妥昔单抗 5.2 曲妥珠单抗 5.3 贝伐珠单抗 5.4 雷珠单抗 5.5 西妥昔单抗 5.6 英夫利昔单抗 5.7 阿达木单抗 5.8 依那西普 5.9 帕妥珠单抗 5.10 地舒单抗 6 小结 第三章 生物类似药的研发与评价（1）——药学研究 1 生物类似药药学研究的一般考虑 1.1 与创新生物药研发的差异 1.1.1 风险不同 1.1.2 化学、生产和控制的研发模式与难度不同 1.1.3 药学评价侧重点不同 1.1.4 对临床和非临床试验的指导意义不同 1.2 生物类似药药学研究的主要技术要求和评价基本原则 1.2.1 氨基酸序列需与参照药一致 1.2.2 生物类似药的理化性质和生物活性需与参照药相似，任何观察到的差异都必须充分证明不会影响药物的临床疗效和安全性 1.2.3 生物类似药产品中允许使用与参照药不同的辅料，但需证明包含的杂质和辅料都不会引起药效和安全性问题 1.2.4 中国和 药监机构的生物类似药药学研究指南遵循相同的原则和相似的技术要求，但在操作细则上存在差异 1.2.5 中国药品监管部门的法规框架下的药学相似性评价需依照的原则和流程：采用头对头的比对和逐步递进的原则证明与参照药全面相似 2 基于质量源于设计路线的生物类似药质量研究 2.1 质量源于设计简介 2.2 目标产品质量概况 2.3 生物药的质量属性 2.4 关键质量属性的风险评估 2.4.1 强制CQA 2.4.2 建立质量属性与产品安全性、有效性之间的关系 2.4.3 评估依据的来源 2.4.4 风险评估模型 3 药学研究 3.1 工艺开发 3.1.1 生产表达体系 3.1.2 细胞培养和纯化工艺 3.1.3 工艺控制 3.1.4 可比性研究 3.2 分析方法开发 3.2.1 分析方法的建立 3.2.2 分析方法确认验证 3.2.3 分析方法在产品生命周期中的评价和维护 3.3 特性研究 3.3.1 理化特性 3.3.2 纯度与杂质 3.3.3 生物学活性 3.3.4 免疫学特性 3.4 质量控制 3.5 稳定性研究 3.5.1 稳定性研究的分类 3.5.2 生物药的主要降解途径 3.5.3 生物类似药稳定性研究的实验设计 4 药学研究中的分析相似性评价 4.1 检测项目及分析表征方法的选择 4.2 药品及分析批次的选择 4.2.1 参照药的产地 4.2.2 批次数目 4.2.3 效期和储存条件 4.2.4 参比品的选择 4.3 相似性的评价方法和标准 5 典型产品研发案例 5.1 利妥昔单抗 5.1.1 药学研究总体策略 5.1.2 质量研究 5.1.3 分析相似性实验设计和比对研究 5.1.4 利妥昔单抗案例总结 5.2 贝伐珠单抗 5.2.1 药学研究总体策略 5.2.2 工艺开发 5.2.3 质量研究 5.2.4 贝伐珠单抗案例总结 6 小结 第四章 生物类似药的研发与评价（2）——非临床研究 1 生物类似药非临床研究的一般考虑 1.1 治疗用生物制品和生物类似药的特点 1.2 生物类似药非临床研究的一般考虑 2 生物类似药非临床研究概况 2.1 体外比对试验 2.2 整体动物实验在生物类似药评价中的必要性 2.3 整体动物比对试验 3 生物类似药动物实验设计 3.1 药效动力学研究 3.1.1 研究内容 3.1.2 案例分析 3.2 药代动力学研究 3.2.1 研究内容 3.2.2 案例分析 3.3 毒理学研究 3.3.1 研究内容 3.3.2 案例分析 3.4 生物分析方法简介 3.4.1 支持生物类似药非临床研究的生物分析方法概述 3.4.2 药代与毒代动力学生物分析方法 3.4.3 免疫原性生物分析方法 4 典型产品研发案例 4.1 阿达木单抗 4.1.1 药物作用机制和已批准的生物类似药 4.1.2 生物类似药开展的非临床试验和试验结果 4.2 曲妥珠单抗 4.2.1 药物作用机制和已批准的生物类似药 4.2.2 生物类似药开展的非临床试验和试验结果 5 小结 第五章 生物类似药的研发与评价（3）——临床研究 1 生物类似药临床研究的一般考虑 1.1 药代动力学相似性研究 1.2 临床疗效、安全性、免疫原性的可比性研究 2 临床试验设计的总体考量 2.1 整体注册思路及适应症选择 2.1.1 应与目标上市销售所在地已获得批准的适应症一致 2.1.2 所选疗效指标必须满足等效性检验的统计学需求，同时能反映临床治疗结果且与参照药注册临床试验所用一致 2.1.3 应评估所选适应症开展Ⅲ期临床试验的可行性 2.1.4 应根据申请人自身的市场推广计划选择符合申请人目标的适应症 2.2 适应症的外推 3 关键性注册研究 3.1 临床药理学比对研究 3.1.1 PK比对研究 3.1.2 PD比对研究 3.1.3 PKPD比对研究 3.2 临床Ⅲ期生物等效性研究 3.2.1 有效性评价 3.2.2 安全性评价 3.2.3 Ⅲ期群体PK等效性PD与定量对比统计分析 3.2.4 可互换性的临床试验设计 4 典型案例 4.1 赫赛汀生物类似药Ogivri案例 4.2 赫赛汀生物类似药Herzuma案例 4.3 修美乐生物类似药IBI303案例 4.3.1 临床试验设计方法研究 4.3.2 PK比对试验 4.3.3 疗效比对试验 4.3.4 安全性评价 5 小结 第六章 生物类似药的生产与质量控制 1 生物药生产概述 2 生物药GMP生产和法规要求 2.1 生物药GMP生产法规要求 2.2 生物药相关法规要求和技术指南 2.2.1 ICH相关指导原则 2.2.2 EMA相关指南文件 2.2.3 FDA相关指导原则 3 生产质量体系 3.1 生产质量体系简介 3.2 产品质量实现的要素 3.2.1 人员 3.2.2 厂房 3.2.3 设备 3.2.4 物料 3.2.5 方法 3.2.6 检测 3.3 质量保证的要素 3.3.1 变 3.3.2 偏差 3.3.3 产品质量回顾 3.3.4 投诉 3.3.5 召回 3.3.6 自检和接受外部检查 3.3.7 纠正预防措施 3.4 质量风险管理 3.5 质量管理系统文件 4 生产流程和运作 4.1 生产准备阶段 4.1.1 项目人员组成 4.1.2 项目计划 4.1.3 项目工艺、设备流程 4.1.4 项目文件准备状态、取样计划 4.1.5 设备、仪表、厂房状态 4.1.6 物料、耗材状态 4.1.7 人员培训情况 4.2 生产实施阶段 4.2.1 生产指令下达 4.2.2 清场清洁 4.2.3 物料准备 4.2.4 设备、器具状态检查 4.2.5 文件检查 4.2.6 生产过程 4.2.7 包装、入库、放行 4.2.8 生产过程中的记录管理 5 物料和设备准备及评估 5.1 物料准备 5.1.1 供应商审核 5.1.2 物料采购及发放 5.1.3 物料使用 5.2 设备评估 5.2.1 维度 5.2.2 第二维度 6 培养基配制 6.1 物料信息确认 6.2 配制溶剂准备 6.2.1 水 6.2.2 其他溶剂 6.3 温度 6.4 搅拌混合 6.5 pH 6.6 除菌 6.7 参数检测 6.8 储存 7 细胞培养 7.1 细胞培养表达系统 7.2 细胞培养的生产设备 7.2.1 罐体和搅拌 7.2.2 温控系统 7.2.3 通气和排气 7.2.4 进出料系统 7.2.5 CIP和SIP 7.3 细胞培养工艺优化和放大 7.3.1 细胞培养方式 7.3.2 细胞培养的工艺优化 7.3.3 细胞培养的工艺放大 8 缓冲液配制 8.1 原理 8.2 缓冲液选择 8.3 生产中缓冲液的配制 8.3.1 配制前准备 8.3.2 配制缓冲液 8.3.3 除菌过滤 8.3.4 缓冲液储存 9 分离纯化 9.1 分离纯化概述 9.2 分离纯化常用单元操作原理 9.2.1 根据分子大小不同进行的分离纯化 9.2.2 根据电荷不同进行的分离纯化 9.2.3 根据配体特异性结合进行的分离纯化 9.2.4 疏水层析 9.2.5 复合模式层析 9.3 分离纯化基本流程 9.3.1 捕获阶段 9.3.2 中间纯化阶段 9.3.3 精细纯化阶段 9.3.4 浓缩换液阶段 9.3.5 病毒清除评价 9.4 分离纯化发展趋势 10 原液分装 10.1 概述 10.2 辅料添加 10.3 原液除菌过滤与分装 11 一次性技术生产平台 11.1 上游工艺和生产中的一次性技术应用 11.2 下游工艺和生产中的一次性技术应用 11.3 制剂工艺和生产中的一次性技术应用 11.4 一次性技术应用的其他要求 12 设备及工艺验证 12.1 工艺验证的定义 12.2 工艺验证的一般要求 12.3 艺验证方案 12.4 工艺验证的实施 12.5 工艺验证报告 12.6 传统工艺验证和现代工艺验证的区别 13 制剂灌装 13.1 制剂分装过程 13.1.1 原液的解冻、混合 13.1.2 除菌过滤 13.1.3 成品的分装 13.1.4 灯检和包装 13.2 灌装常用技术 13.3 制剂开发面临的挑战 13.4 预充针 14 分析检测放行 14.1 质量标准及分析方法 14.2 分析方法的验证 14.3 分析检测用仪器设备 14.4 对照品 14.5 质量控制实验室功能设置 14.6 生产全过程的质量控制 15 小结 第七章 生物类似药的审评审批 1 生物类似药的审评审批 1.1 欧盟 1.1.1 发展概况 1.1.2 法规体系及职能部门 1.1.3 申报程序 1.1.4 技术要求 1.1.5 参照药 1.1.6 说明书 1.1.7 命名 1.1.8 沟通交流 1.1.9 上市后监管 1.2 美国 1.2.1 发展概况 1.2.2 法规体系及职能部门 1.2.3 申报程序 1.2.4 技术要求 1.2.5 参照药 1.2.6 说明书 1.2.7 命名 1.2.8 沟通交流 1.2.9 上市后监管 1.3 日本 1.3.1 发展概况 1.3.2 法规体系及职能部门 1.3.3 申报程序 1.3.4 技术要求 1.3.5 参照药 1.3.6 说明书 1.3.7 命名 1.3.8 沟通交流 1.3.9 上市后监管 1.4 韩国 1.4.1 发展概况 1.4.2 法规体系及职能部门 1.4.3 申报程序 1.4.4 技术要求 1.4.5 参照药 1.4.6 命名 1.4.7 沟通交流 1.4.8 上市后监管 1.5 世界卫生组织 1.5.1 技术要求 1.5.2 适应症外推 1.5.3 参照药 1.5.4 命名 2 中国生物类似药的审评审批 2.1 发展概况 2.2 法规体系及职能部门 2.2.1 法规体系 2.2.2 职能部门 2.3 申报程序 2.3.1 注册分类 2.3.2 注册程序 2.4 技术要求 2.4.1 药学研究 2.4.2 非临床研究 2.4.3 临床研究 2.5 参照药 2.5.1 管理要求 2.5.2 购买现状 2.6 说明书 2.7 命名 2.7.1 通用名命名原则及核准程序 2.7.2 商品名称命名原则 2.8 沟通交流 2.9 上市后监管 3小结 第八章 生物类似药的药物警戒 1 药物警戒概述 1.1 药物警戒中的重要概念 1.1.1 不良事件 1.1.2 药品不良反应 1.1.3 非预期的不良反应 1.1.4 严重不良事件反应 1.2 药物警戒对生物类似药的重要性 2 监管机构药物警戒法规概述 2.1 ICH药物警戒指南 2.2 美国药物警戒监管法规 2.2.1 美国《食品药品管理局修正案》 2.2.2美国联邦法规第21章 2.2.3 指南文件 2.3 欧盟药物警戒监管法规 2.3.1 指令 2.3.2 药物警戒规范指南 2.4 中国药物警戒监管法规 2.4.1 药品不良反应报告和监测管理办法 2.4.2 关于调整药物临床试验审评审批程序的公告 2.4.3 关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告 2.4.4 《中华人民共和国药品管理法》相关要求 3 药物警戒体系概述 3.1 药物警戒体系 3.2 药物警戒的组织结构 3.2.1 药物安全委员会 3.2.2 药物警戒部门 3.3 上市前药物警戒 3.4 上市后药物警戒 3.5 风险信号的检测和分析 3.5.1 可疑不良反应自发报告系统 3.5.2 药物不良事件和报告研究小组 3.6 风险管理计划 3.6.1 风险管理计划概述 3.6.2 风险管理的方法 3.6.3 制定风险管理策略 3.6.4 风险管理活动及其评估 4 生物类似药药物警戒的前景和趋势 4.1 生物类似药真实世界研究与药物警戒 4.2 生物类似药与参照药的转换用药 4.3 生物类似药的命名和追踪 4.4 免疫原性与监测 4.5 药品运输、储存和给药装置 第九章 生物类似药的市场准入 1 欧洲市场准入政策与医保支付体系 1.1 英国 1.1.1 市场状况 1.1.2 价格形成机制 1.1.3 医保准入政策与支付体系 1.2 德国 1.2.1 市场状况 1.2.2 价格形成机制 1.2.3 医保准入政策与支付体系 1.3 法国 1.3.1 市场状况 1.3.2 价格形成机制 1.3.3 医保准入政策与支付体系 1.4 意大利、西班牙、荷兰 1.4.1 市场状况 1.4.2 价格形成机制 1.4.3 医保准入政策与支付体系 2 美国市场准入政策与医保支付体系 2.1 市场状况 2.2 价格形成机制 2.3 医保准入政策与支付体系 3 新兴市场准入政策与医保支付体系 3.1 韩国 3.1.1 市场状况 3.1.2 价格形成机制 3.1.3 医保准入政策与支付体系 3.2 日本 3.2.1 市场状况 3.2.2 价格形成机制 3.2.3 医保准入政策与支付体系 3.3 中国 3.3.1 市场状况 3.3.2 价格形成机制 3.3.3 医保准入政策与支付体系 4 市场准入产品案例 4.1 英夫利昔单抗 4.1.1 英夫利昔单抗简介 4.1.2 英国生物类似药成功取代参照药的三要素 4.2 非格司亭 5 小结 第十章 生物类似药的临床使用与上市后研究 1 生物类似药临床使用中的互换问题 1.1 欧洲 1.1.1 欧盟的互换性概念 1.1.2 互换的总体原则 1.1.3 欧洲各国的互换立场 1.1.4 欧洲协会的互换立场 1.2 美国 1.2.1 美国的可互换产品概念 1.2.2 互换的总体原则 1.3 中国 1.3.1 抗肿瘤生物类似药治疗药物监测药学专家共识 1.3.2 中国临床肿瘤学会专家共识 1.4 组织的立场和态度 2 生物类似药在欧洲的临床使用 2.1 临床使用管理 2.1.1 针对医疗人员的指南信息 2.1.2 针对患者的指南信息 2.2 临床使用的主要原则 2.3 医患教育 2.3.1 英国 2.3.2 德国 2.3.3 法国 2.3.4 荷兰 2.3.5 意大利和西班牙 3 生物类似药在美国的临床使用 3.1 临床使用管理 3.1.1 针对医疗人员的指南信息 3.1.2 针对患者的指南信息 3.2 医患教育 4 生物类似药在中国的临床使用 5 已上市生物类似药的真实世界数据及真实世界研究 5.1 利妥昔单抗生物类似药上市后真实世界数据 5.2 利妥昔单抗生物类似药上市后真实世界研究 6 小结 第十一章 结语与展望 1 生物类似药的监管政策逐步完善，产品研发路径 加清晰 2 “充分、规范与公平”的市场竞争环境及相关法规体系优化升级 3 生物类似药产业发展迅速，中国等新兴市场进入生物类似药收获期 4 生产制造、上市后监管与市场准入是生物类似药长期关注的课题 5 小结 缩写词表