Liwen术式治疗肥厚型心肌病;从基础到临床应用实践

**部分 肥厚型心肌病的基础概述 第1章 肥厚型心肌病的概述 肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是临床*常见的遗传性心血管疾病，也是青少年和运动员心脏性猝死（sudden cardiac death，SCD）的首要原因，发病率为1/500～1/200，大多是由于编码心肌肌小节收缩蛋白的基因突变导致。 HCM患者的临床表现具有高度异质性，所有年龄段均可发病，有些患者无明显症状或症状轻微，但有些患者却在婴儿和青少年期就表现出明显的心肌肥厚，导致胸闷、胸痛、呼吸困难、晕厥，甚至早期发生心力衰竭、 SCD等严重后果。在三级医疗中心就诊的 HCM患者年死亡率为2%～4%，主要死亡原因是恶性心律失常导致 SCD、进行性心力衰竭，以及 HCM相关心房颤动导致的脑卒中。 一、定义和流行病学 2014年ESC《肥厚型心肌病诊断和管理指南》和2017年《中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南》认为， HCM是一种以心肌肥厚为特征的心肌疾病，通常不伴有左心室腔的扩大，还需排除左心室后负荷增加如高血压、主动脉瓣狭窄和先天性主动脉瓣下隔膜等引起的左心室壁增厚，以及运动性心室肥厚。*新的由美国心脏协会（American Heart Association，AHA）和美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）推出的2020《AHA/ACC肥厚型心肌病诊断及治疗指南》将 HCM定义为一类由肌小节蛋白编码基因变异（或肌小节蛋白相关基因变异），或遗传病因不明的左心室心肌肥厚为特征的心脏疾病，需排除有明确证据证实其他心脏、系统性或代谢性疾病导致左心室肥厚的情况。 HCM是全球范围内常见的常染色体显性遗传性心脏病，美国、日本和欧洲以超声心动图筛查为依据的流行病学研究表明，HCM的患病率为0.17%～0.23%，据此估算全球约2000万例患者。我国以超声心动图筛查为依据的流行病学资料显示， HCM的患病率为0.18%，据此估算我国成人 HCM患者超过100万例。但由于缺乏规范的遗传筛查体系导致目前临床确诊率仅为10%，大部分 HCM患者一生未得到及时诊断和治疗。近年来，随着基因检测技术和家系筛查的推广使大量无临床症状的 HCM一级亲属和基因突变携带者被筛查出来，加之心脏磁共振等更先进影像技术的应用进一步提高了 HCM的检出率。目前认为 HCM的患病率为1/500～1/200，巨大的患病人群使 HCM成为全球亟待解决的公共医疗问题。 二、病因学和发病机制 HCM大多呈现家族聚集发病，遗传因素是主要病因。40%～60%的 HCM是由编码心肌肌小节收缩蛋白的基因突变引起的，其中编码肌小节粗肌丝的β肌球蛋白重链（β-MHC）基因（MYH7）和编码心脏型肌球蛋白结合蛋白C（cMYBPC）的基因（MYBPC3）突变是*常见的两种致病基因突变，约占70%；而其他基因（TNNI3、 TNNT2、TPM1、MYL2、MYL3、ACTC1）突变各占一小部分，为1%～5%。另外，有25%～30%的HCM发病原因尚不清楚。此外，还有5%～10%的类似 HCM室壁肥厚是由其他遗传性或非遗传性疾病以及糖尿病母亲的新生儿和他克莫司、羟氯喹、类固醇等药物导致，然而2020《AHA/ACC肥厚型心肌病诊断及治疗指南》将这些类似HCM室壁肥厚患者排除在HCM临床定义之外。 基因突变引起 HCM的发病机制目前仍不明确。有研究者推测基因突变导致肌纤维收缩功能受损，从而代偿性引起心肌肥厚和舒张功能障碍；也有研究提出基因突变导致钙循环或钙敏感性受扰，能量代谢受到影响，从而出现心肌肥厚、心肌细胞排列紊乱、心肌纤维化以及舒张功能改变。目前存在的主要学说有“毒肽”学说、“单倍体不足”学说和心肌能量缺乏学说等。 三、病理解剖 HCM的心脏在解剖形态上主要表现为心脏重量增加、心室壁增厚，左心室腔通常变小，左心房扩大，部分患者可造成左心室流出道梗阻。肥厚心肌多为不均匀性肥厚，即左心室壁肥厚程度不一致，称为非对称性肥厚。肥厚部位以室间隔上部的主动脉瓣下区域多见，常形成左心室流出道狭窄。 HCM的组织病理学主要表现为心肌细胞肥大和心肌细胞排列紊乱，可伴有不同程度的心肌纤维化，心肌细胞脂肪变性，肌束结构破坏呈螺旋状，以及心室壁内的冠状动脉管壁内-中膜增厚、管腔狭窄伴血管周围纤维组织增生等表现（图1-1-1）（详见第2章）。 四、病理生理 HCM的主要病理生理特征包含多个方面，如心肌肥厚、左心室流出道和左心室腔内梗阻、二尖瓣收缩期前向运动和二尖瓣反流、心肌缺血、心室舒张功能减退、心室收缩功能障碍，以及自主神经功能障碍。对于特定的 HCM患者，其临床表现可能是以其中一种病理生理机制为主，也可能是多种机制共同作用的结果。 1.心肌肥厚 心室壁心肌肥厚是 HCM*主要的病理学特征，可以是任何形式，也可以发生在室壁任何部位，以左心室为主，也可以累及右心室；多呈非对称、非均匀性肥厚，*常见的部位是前间隔基底段与左心室前壁，亦可呈对称性均匀性肥厚。肥厚部位的心肌收缩速度及幅度明显降低。室壁过度肥厚（*大左心室壁厚度＞30 mm）是 HCM发生 SCD的危险因素之一，若累及右心室，猝死的风险更高。 HCM心室壁心肌肥厚的类型和心脏形态学改变对治疗方式及预后都有影响。根据室间隔形态学变化可将 HCM分为非对称性肥厚（室间隔明显增厚）、对称性肥厚（室间隔与左心室游离壁普遍增厚）及特殊部位肥厚（心尖肥厚、室间隔中部肥厚、左心室前壁肥厚、左心室后壁肥厚等）。 2.左心室流出道和左心室腔内梗阻 由于 HCM肥厚的室间隔收缩期向左心室流出道凸出，二尖瓣收缩期前向运动与室间隔接触，加之左心室心腔变小，导致左心室流出道狭窄，进而引起梗阻。因此，影响左心室流出道梗阻的因素分为：①左心室流出道结构异常，包括心室壁心肌肥厚部位和程度，主动脉-二尖瓣环夹角＜120°等；②二尖瓣器结构异常，包括二尖瓣瓣叶和（或）腱索发育异常和冗长、乳头肌发育异常和肥大或直接嵌插入二尖瓣瓣叶、乳头肌向心室腔中心移位等；③左心室功能及血流动力学变化，包括左心室心腔容积减小、高动力性左心室收缩功能亢进、外周循环容量不足，循环阻力相对减低等。这些因素共同作用引起左心室流出道梗阻。左心室流出道梗阻导致左心室收缩压增加、左心室舒张末期压力增高和心排血量减少，并可引起体循环动脉压下降，冠状动脉灌注不足，射血时间延长，心室做功增加，舒张功能进一步减低，心肌耗氧量进一步增加，诱发心肌细胞损伤、心肌纤维化甚至心力衰竭和 SCD。 临床上应用多普勒超声测量左心室流出道峰值压差，评估左心室流出道梗阻情况，对临床治疗决策有指导意义。静息时较高的左心室流出道峰值压差（≥30 mmHg，1 mmHg＝0.133 kPa）是 HCM患者发生 SCD的危险因素之一；左心室流出道峰值压差≥50 mmHg则有血流动力学危害，是介入治疗的指征。需要注意的是， HCM患者的左心室流出道压差是动态变化的，受各种改变心肌收缩力和心脏负荷因素（如饱食、饮酒、运动、体位、用药等）的影响。25%～30%的 HCM患者在静息状态下存在左心室流出道梗阻，约1/3或更多的 HCM患者在激发状态下方出现梗阻。因此，对静息状态无左心室流出道梗阻的患者，需要在激发状态（瓦氏动作、运动或硝酸甘油类药物作用）下进行评估。目前认为，运动负荷超声心动图是安全、有效、*符合生理过程的激发方式，有助于评估负荷后梗阻的严重程度及其病理生理机制。2014年 ESC《肥厚型心肌病诊断和管理指南》指出，对于有症状的 HCM患者，如果静息状态或床旁瓦氏动作后左心室流出道压差＜50 mmHg者需进行运动负荷超声心动图检查，以进一步评估左心室流出道梗阻的情况，这对后续治疗方案选择具有重要意义。 临床上根据左心室流出道有无梗阻将 HCM分为4种类型。①静息梗阻型：无论在静息或激发状态下均存在左心室流出道梗阻（左心室流出道峰值压力阶差≥30mmHg）；②非梗阻型：无论是在静息还是在激发状态下均不存在左心室流出道梗阻（左心室流出道峰值压力阶差＜30mmHg）；③隐匿性梗阻型：静息时无左心室流出道梗阻（左心室流出道峰值压力阶差＜30mmHg），但在激发状态时出现左心室流出道梗阻（左心室流出道峰值压力阶差≥30mmHg）；④变异性梗阻型：是一种较特殊的形式，表现为患者静息状态下不同时段左心室流出道峰值压力阶差出现较大的变化，常由非梗阻变为梗阻。 此外，部分 HCM患者呈现左心室腔内梗阻，包括左心室中部肥厚型和心尖肥厚型。其中，左心室中部梗阻性肥厚型心肌病是 HCM中相对罕见的亚型，主要特征为左心室中部乳头肌与室间隔部呈非对称性肥厚，左心室收缩期末左心室中部几乎完全闭塞并伴有左心室心尖部与左心室基底部之间形成压差，伴或不伴左心室流出道梗阻。有研究认为，左心室中部梗阻患者的临床表现及预后与梗阻性 HCM相同，甚至更差。心尖肥厚型心肌病也是 HCM中相对少见的一种亚型，肥厚部位主要累及左心室心尖部，心肌肥大局限于左心室乳头肌水平以下，少数伴有左心室流出道梗阻；患者一般临床预后较好，少数患者可发生心肌梗死、心房颤动、脑卒中等心血管事件，老年患者预后不良。 3.二尖瓣收缩期前向运动和二尖瓣反流 二尖瓣收缩期前向运动（systolic anterior motion，SAM）是梗阻性 HCM的特征性征象之一，前向运动的可以是二尖瓣前叶和（或）后叶，也可以是部分腱索或乳头肌。早期研究认为 SAM征主要是由左心室流出道梗阻引起的，收缩期射血时梗阻加重，血流加快而压强减小，使二尖瓣叶被血流推入左心室流出道，即 Venturi效应。但随后研究发现，很多 HCM的 SAM征发生在左心室流出道流速正常，甚至较低的情况下。事实上， HCM二尖瓣器的解剖结构也常会出现异常，包括瓣叶冗长脱垂、腱索延长、乳头肌向心室腔中心（向前、向内）移位及瓣环钙化，这些因素造成二尖瓣边缘张力增加而瓣叶中心松弛，加之左心室腔变小引起室间隔与二尖瓣前叶之间的距离显著缩短，改变了左心室射血冲击二尖瓣的角度，在左心室流出道下端阻断前向血流，引起 SAM征。室间隔无明显肥厚的 HCM，前乳头肌对二尖瓣前叶的嵌插也可以产生 SAM征。在评估 SAM时还需考虑心率、外周血压等因素引起的左心室功能和血流动力学变化，其引起收缩期二尖瓣各结构受到邻近血流涡旋运动作用力的影响，而使二尖瓣复杂的几何位置关系进一步发生变化。 由于二尖瓣前叶前向运动幅度大于后叶前向运动幅度，导致了二尖瓣叶对合不良而出现反流通道，在收缩中晚期出现后向的二尖瓣高速反流，其严重程度与左心室流出道狭窄程度相关，亦可作为反映梗阻性患者治疗效果的指标。需要注意的是，在 HCM 患者中，并非所有的二尖瓣反流都与 SAM征有关，如瓣叶发育异常、脱垂、穿孔、钙化，腱索冗长、断裂等原发二尖瓣病变也可导致二尖瓣反流，此时需与继发于 SAM征的二尖瓣反流相鉴别。继发于 SAM征的动力性二尖瓣反流束呈后向，且以收缩中晚期为著；当发现中心性或前向二尖瓣反流束时，需仔细评估二尖瓣结构，寻找二尖瓣反流的原因。 4.心肌缺血 HCM患者可发生严重的心肌缺血甚至心肌梗死，这多与心肌血供不匹配有关。HCM由于室壁内小动脉内-中膜增厚、管腔变小以及合并存在的心肌致密化不全和微小冠状动脉瘘等均可导致冠状动脉微循环障碍，造成心肌缺血缺氧；左心室流出道梗阻亦引起室壁张力增加、心内膜血流灌注不足；心室壁心肌肥厚进一步加重心肌整体氧供和需求失衡，*终导致心肌缺血。此外，心肌壁间小动脉受压亦导致冠状动脉供血不足。 5.心室舒张功能减退 HCM患者多伴有明显的心肌舒张功能减退，肥厚心肌内小血管内-中膜增厚，血管周围纤维化，血管内皮功能紊乱造成微循环障碍，心肌能量供应不足，导致心肌主动松弛能