整合消化病学(整合肝病学)(精)

第1章整合肝病学概论 肝脏是人体*大的免疫器官，也是人体唯一有双重血液供应系统的器官。肝脏是造血器官，也是人体物质代谢的重要器官。肝脏的解剖和超微结构与肝功能密切相关，这是肝脏疾病的重要生理基础。肝脏与人体其他器官存在紧密联系。肝脏疾病常伴有其他肝外系统的临床表现，如乙型肝炎的肾脏损害、肝肾综合征、肝肺综合征、肝性脑病等。其他系统疾病也可累及肝脏，如系统性红斑狼疮、硬皮病、系统性淀粉样变性、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等都可以引起肝损害。 近十年来对肝病的研究进展迅速，其临床诊治也在不断演进。将*新基础研究和临床研究进展与临床实践相整合是现代医学发展的需求，也是必然的趋势。在对肝病领域的进展进行详细回顾和分析的过程中，我们不难发现，虽然肝病领域研究在不断深入，但很多问题仍然未得到解决，有一些疾病的治疗方法甚至毫无进展。这使我们不得不深思，肝病学的进步来自哪里？肝病学的困境该如何突破呢？整合医学的知识论理论为我们提供了方法学和理论指导。利用整合思想指导我们的临床实践和研究将有助于肝病学的进一步发展、完善甚至突破。本章主要论述肝病领域的进展和困境。 一、肝病领域的突破 过去10余年中，肝病领域的突破性进展非丙型肝炎直接抗病毒（DAA）药物莫属。DAA药物通过直接抑制丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶、核糖核酸（RNA）聚合酶或病毒的其他位点抑制病毒。2013年索非布韦（sofosbuvir）上市，开启了丙型肝炎治疗的无干扰素全口服药物时代。Cell期刊评述sofosbuvir是“这一代人在公共卫生领域取得的*重要成就之一”。目前已经上市的DAA药物有十余种。DAA药物针对的靶点主要是HCV的非结构蛋白NS3/4A、NS5B和NS5A。DAA药物治疗HCV感染非常高效，多种DAA药物组合可以用于不同基因型HCV感染的治疗。DAA药物8～12周治疗的持续病毒学应答（SVR）率超过90%，仅3%～5%的HCV感染患者对DAA药物不应答或耐药。即使肝硬化或严重肝纤维化患者，DAA药物也同样有效。同时，DAA药物的安全性和耐受性良好。目前大多数HCV感染患者通过DAA药物治疗可以达到治愈的目的。基于此，2016年，世界卫生组织（WHO）提出了2030年消除丙型肝炎的目标：将新发HCV感染减少80%，丙型肝炎相关死亡减少65%。清除HCV对于部分患者可以逆转肝纤维化，降低肝硬化并发症的风险。大规模的临床研究显示清除HCV可以降低HCV感染患者的死亡率。DAA药物的使用正在改变HCV感染的临床进程。 2020年诺贝尔生理学或医学奖被授予发现HCV的哈维 阿尔特（Harvey J.Alter）、迈克尔 霍顿（Michael Houghton）和查尔斯 赖斯（Charles M.Rice）。DAA药物的出现距HCV的发现已经过去了30余年。HCV基础研究的突破是DAA药物研发的基础。20世纪70年代中期，哈维 阿尔特（Harvey J.Alter）等发现了甲型肝炎病毒和乙型肝炎病毒之外的肝炎病原体。他们证实这种病原体可以通过血液传播给黑猩猩。其后将这种肝炎命名为非甲非乙型肝炎（NANBH）。1987年迈克尔 霍顿（Michael Houghton）与丹尼尔 布拉德利（Daniel W.Bradley）克隆了NANBH病原体蛋白的脱氧核糖核酸（DNA）序列，证实该病原体是一种新型RNA病毒，称为丙型肝炎病毒（HCV）。1997年，查尔斯 赖斯（Charles M.Rice）等构建了HCV的RNA变异体，并证实这种变异体可以感染黑猩猩。1999年拉尔夫 巴滕施拉格（Ralf Bartenschlager）建立了HCV高效复制的细胞系。2001年查尔斯 赖斯（Charles M.Rice）建立了研究HCV感染的人源化小鼠模型。正是HCV序列的测定、细胞系和动物模型的建立才奠定了丙型肝炎DAA药物研发的基础。 丙型肝炎DAA药物是革命性的突破。没有对HCV病毒复制传播机制的深入研究及理解就不可能有革命性的突破。作为临床工作者，我们应该关注疾病机制的基础研究，并将基础研究的进展与临床实践相整合。 二、肝病领域的进步 （一）乙型肝炎的抗病毒治疗 20世纪60年代，Baruch Blumberg和HarveyJ.Alter等在血友病患者体内发现“澳大利亚抗原”（澳抗），并且发现该抗原与急性肝炎相关。1970年，Dane等确定澳抗是乙型肝炎病毒颗粒的表面蛋白质（乙肝表面抗原，HBsAg）。1976年Baruch Blumberg因在乙型肝炎防治方面的贡献被授予了诺贝尔生理学或医学奖。1979年，Galibert等克隆了乙型肝炎病毒的基因组DNA。 乙型肝炎病毒属于嗜肝DNA病毒，宿主为肝细胞，在肝细胞中进行复制。复制过程中可以松弛环状DNA（rcDNA）基因组转化为共价闭合环状DNA（cccDNA）。cccDNA在肝细胞细胞核内以微染色体形式存在，是乙型肝炎病毒信使核糖核酸（mRNA）转录的模板，可以充当乙型肝炎病毒感染的储备库。 1992年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准**款干扰素用于治疗慢性乙型肝炎；1998年**个乙型肝炎核苷（酸）类似物［nucleos（t）ide analogue，NA］拉米夫定上市。此后，多种核苷酸类似物陆续被用于乙型肝炎治疗，乙型肝炎治疗进入后核苷（酸）类似物阶段。目前乙型肝炎NA类药物包括拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）、恩替卡韦（ETV）、阿德福韦酯（ADV）、替诺福韦酯（TDF）和富马酸替诺福韦酯（TAF）等。NA类药物作用于乙型肝炎病毒（HBV）生命周期中反转录和DNA合成环节，抑制HBV的多聚酶活性，阻断HBV-DNA的合成，可以快速降低HBV-DNA的血清浓度。NA类药物治疗48～52周后，64%～72%的HBeAg阳性HBV感染患者血清HBV-DNA消失（病毒学应答），66%～72%的患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）恢复正常；HBeAg血清转阴率为10%～21%；72%～74%的患者肝脏组织学改善。持续应用NA类药物治疗5年后，血清HBD-DNA转阴率可以达到94%～97%，40%～48%的患者发生HBeAg血清学转换。对于HBeAg阴性的乙型肝炎患者，NA类药物治疗48～52周后，HBV-DNA转阴率为90%～93%，ALT复常率可达68%～78%。重要的是，持续HBD-DNA阴性的患者肝纤维化和肝硬化可发生逆转，而且肝癌的发生风险也降低。NA类药物口服给药，安全性和耐受性好。但是早期的NA类药物如LAM、LdT和ADV等容易发生耐药，而ETV和TDF耐药率低；尤其是2016年上市的TAF在保持较高病毒抑制率的情况下，没有发现耐药，改善了骨骼安全性系数，且对肾的危害更小。NA类药物虽然可以很快降低HBV-DNA水平，但HBsAg转阴率很低，且需要长期维持治疗。干扰素治疗疗程有限，一般为48～52周，且由于可以诱导机体发生免疫反应，其HBsAg转阴率高于NA类药物，但耐受性较差。 提高乙型肝炎临床治愈率，追求完全治愈是目前乙型肝炎治疗的目标。多项研究证实NA类药物经治优势人群采用基于聚乙二醇干扰素α（PEGIFNα）的治疗策略可获得更高的临床治愈率。目前在研的乙型肝炎治疗新药包括小干扰RNA（siRNA）治疗剂、中和性单克隆抗体、HBV进入抑制剂、衣壳蛋白抑制剂等，这些新药将在不久的未来进入临床，使治愈乙型肝炎成为可能。 （二）肝癌整合治疗进展 1.靶向治疗肝细胞肝癌（HCC）是全球发病率第6位的恶性肿瘤，是导致肿瘤相关死亡的第3位原因。2020年中国肝癌新发病例数为41万，位居第5位，肝癌死亡病例数为39万，居第2位。HCC早期诊断率低，大部分患者确诊时已经是晚期，HCC的5年生存率很低，只有5%～14%。长期以来，传统治疗对于不可切除的肝癌效果较差，直到2007年多激酶抑制剂索拉非尼的上市，才改变了晚期肝癌的临床治疗。SHARP研究和Oriental研究显示索拉非尼可以延长晚期肝癌患者的中位生存期2.8个月。此后十余年索拉非尼是晚期肝癌一线治疗的首选药物。2018年REFLECT研究显示新型的多激酶抑制剂仑伐替尼一线治疗晚期HCC患者的中位生存期为13.6个月，而索拉非尼为12.3个月。2018年美国FDA批准仑伐替尼用于晚期HCC一线治疗。2017年RESORCE研究显示对于索拉非尼治疗后进展的HCC患者，瑞戈非尼可以延长患者的中位生存期。2018年CELESTIAL研究显示经治HCC患者使用卡博替尼中位生存期可以延长2.2个月。瑞戈非尼和卡博替尼于2017年和2019年被美国FDA批准用于HCC二线治疗。2020年我国进行的一项多中心临床研究AHELP试验显示对于既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期HCC成人患者，阿帕替尼可显著改善患者的总生存期，降低死亡风险。我国国家药品监督管理局于2020年批准阿帕替尼用于HCC的二线或更后线治疗。索拉非尼、仑代替尼、瑞戈非尼、卡博替尼、阿帕替尼5种药物都是小分子靶向药物，可以抑制多种HCC进展相关的蛋白激酶。雷莫芦单抗（ramucirumab）是一种抗血管内皮生长因子受体-2（VEGFR2）的单克隆抗体，主要治疗机制是抑制肿瘤血管生成。REACH-2研究显示对于索拉非尼经治患者，雷莫芦单抗可以将患者的生存期延长1.2个月。2019年美国FDA批准雷莫芦单抗用于经索拉非尼治疗且甲胎蛋白≥400ng/ml的HCC患者。多激酶抑制剂和抗VEGFR2单克隆抗体等药物主要靶向HCC发病与进展过程的多种信号通路，如参与细胞分化的WNT信号通路，参与细胞增殖的EGF、IGF、HGF/C-MET、RAF/MEK/ERK信号通路，与细胞存活相关的Akt/m-TOR信号通路，以及与血管生成相关的VEGF、PDGF、FGF信号通路等。HCC肿瘤生物学和信号通路的研究是药物临床应用的基础。 2.免疫治疗近5年来，免疫治疗的进展改变了肝癌传统治疗的临床困境。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）是目前肝癌免疫治疗的主要药物，它通过逆转HCC的免疫耐受激活抗肿瘤免疫反应发挥作用。目前治疗HCC的ICI主要为细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）单抗和程序性死亡蛋白（PD）-1/程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）单抗。 一线治疗方面，IMbrave150研究是首*在肝癌免疫治疗获得成功的Ⅲ期研究，该研究证实PD-L1单抗atezolizumab（T）联合抗VEGF单克隆抗体bevacizumab（A）一线治疗进展期HCC优于索拉非尼。2020年我国ORTIENT-32的临床研究也证实PD-1单抗联合bevacizumab类似物用于HCC一线治疗效果优于索拉非尼。2020年美国FDA和我国国家药品监督管理局批准T+A方案用于HCC一线治疗。目前T+A方案也是美国国立综合癌症网络（NCCN）2021版HCC指南推荐的唯一优选方案。2020年我国RESCUE研究结果公布，PD-1单抗卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗患者中位生存期（OS）为20.1个月［95%置信区间（CI），14.9～NR］，二线治疗队列的患者中位OS为21.8个月。2021年6月COSMIC-312试验中期结果显示卡博替尼联合PD-L1单抗atezolizumab一线治疗HCC可显著改善患者无进展生存期（PFS）。2021年10月HIMALAYAⅢ期试验结果发布，tremelimumab（CTLA-4单抗）联合抗PD-L1单抗（durvalumab，度伐利尤单抗）用于HCC一线治疗，显示出具有统计学意义和临床意义的总体生存益处。 在二线治疗方面，基于Ⅰ/Ⅱ期Checkmate-040研究结果PD-1单抗nivolumab被批准用于肝癌二线治疗。美国FDA基于Ⅱ期临床试验KEYNOTE-224的