整合消化病学——整合食管病学

第1章 整合食管病学概论 食管是人体的重要消化器官，上承咽喉，下接胃肠，不但承担多种重要生理功能，还与口腔器官、纵隔器官等相互关联，相互影响。因而食管发病，病因可能源于别处，症状可能牵连别处，治疗可能影响别处，正所谓牵一管而动全身。 自从17世纪列文虎克发明显微镜后，医学从宏观向微观迅猛发展。医学分为基础医学、临床医学、预防医学等。临床医学先分成内科、外科、专科，继而再细分成消化科、血液科、心脏科、骨科、普外科、泌尿外科 也就是现在的三级学科。以分为主的发展方式促使我们对人体的认识更加细致，诊疗的手段更加有的放矢；但现代医学过于强调学科细化，使人体被“器官化、碎片化”，也给医学带来了很多负面影响。**，患者成了器官；第二，疾病成了症状；第三，临床成了检验；第四，医师成了药师；第五，心理与躯体的分离；第六，医疗护理配合不佳；第七，西医与中医相互抵触；第八，重治疗轻预防；第九，城乡医疗水平差距拉大。 食管不是一个孤立的器官，食管疾病不仅影响食管本身，其作为病因，同时还会影响其他的器官，有时以其他器官的表现为主。然而受当前临床医学学科划分越来越细的影响，专科医师对其他专科疾病的诊治知之甚少，乃至陌生。如何处理好食管疾病与其他受累脏器间的相互影响？如何从整体上对食管疾病患者进行把握和处理？这些都需要用整合医学的知识全面分析和统筹解决。 整合医学（holistic integrated medicine，HIM）是传统医学观念的创新和革命，是医学发展历程中从专科化向整体化发展的新阶段。整合医学将医学各领域*先进的知识理论和临床各专科*有效的实践经验分别加以有机整合，并根据社会、环境、心理的现实，以人体全身状况为根本，进行修整、调整，使之成为更加适合人体健康和疾病治疗的新医学体系。狭义来说，整合医学是将医学各领域的知识理论和实践经验加以整合，使之成为更适合人体健康和疾病治疗的医学体系；广义来说，是将医学与其他学科、基础研究、预防、人文等加以整合，使之全方位地促进人类健康和提高患者的治疗效果。整，即整理的整，是方法、是手段、是过程；合，即适合的合，是要求、是标准、是结果。整合医学的出现顺应历史潮流，顺乎科学规律，顺合社会民意，有其历史和哲学的根据。 面对食管疾病患者，医师必须以整合医学的知识武装自己，不仅要掌握食管疾病的临床知识，还要明确食管疾病的基础医学知识；不仅要熟知食管疾病本身的知识，还要懂得食管以外各种器官疾病的知识；不仅要懂得食管疾病相关的中西医知识，还要研究食管疾病相关的工学等多学科知识；只有这样才会成为一名优秀的食管疾病医师。即使这样，医师也不能妄自尊大，要心中明确目前对食管疾病本身的理解还比较肤浅，很多食管疾病的发病机制还远未阐明。 “生物-心理-社会”医学模式认为环境、社会、心理等因素在疾病发生、发展及转归中至关重要。随着人类老龄化的到来，在短短的50年中，中国人的平均寿命增加了30岁。身体不仅与自然界的接触增多会发生变化，而且身体本身也会发生多系统、多器官的变化，包括食管生理性的或病理性的变化。随着医学技术的发展，许多以前难以想象的诊断技术和治疗方法不断问世，并在临床上得到成功应用，解决了许多过去解决不了的医学难题。将凡是有利于食管疾病预防、诊断、治疗的物理的、化学的、生物的好方法都运用起来，只要是能提高食管疾病患者诊疗效果的方法都去有意识地借鉴，*终实现食管疾病的整合医学治疗，就是整合食管病学（holistic integrative Esophagology）。 （洪流 丰帆） 第2章生物进化过程中食管的形成和变迁 **节　食管的胚胎起源 原肠运动和体节发育是哺乳动物胚胎发育的重要事件。各个脏器的发育、形成和功能细胞的分化均可用这两个发育过程阶段进行划分。人类的原肠胚为三胚层原肠胚，由囊胚细胞迁移、转变形成，在囊胚不断向内凹陷的过程中形成外、中、内三个胚层。消化系统的胚胎发育过程中，前、中、后肠的黏膜上皮和消化管壁的小消化腺及肝、胰等大消化腺的上皮来自内胚层；消化管壁固有膜至外膜各层中的结缔组织、平滑肌、浆膜来自中胚层；神经纤维及神经元则来自外胚层。而体节发育阶段被定义为胚胎中**对和*后一对体节形成之间的任何发育阶段，所有脊椎动物在发育过程中都会经历体节阶段。用于人类胚胎的发育分期系统是卡耐基分期系统（Carnegie Stage System， CSSystem），体节阶段对应于CS9～CS13，约发生在受精后第3和第 4周。 消化系统由消化管和消化腺组成。消化管和消化腺由卵黄囊顶部卷折成的原始肠管演化而来，胚胎发育到第20天时胚胎头尾向和侧向折叠，使扁平的胚盘卷成圆筒形，内胚层卷入筒状的胚体内成一盲管，形成原始的消化管。原始的消化管头、中、尾端分别为前、中、后肠，前肠演化为咽、食管、胃和十二指肠的前2/3，中肠演化为十二指肠的后1/3及空肠、回肠、盲肠、阑尾、升结肠和横结肠的前2/3，后肠演化为横结肠的后1/3及降结肠、乙状结肠、直肠和肛管的齿状线以上部分。 食管起源于前肠，自胚胎第4周起，随着颈的出现和伸长而迅速增长，管腔面黏膜上皮细胞由起初的单层增殖为复层。胚胎第6周起，上皮细胞的迅速增殖使管腔一度变窄致暂时性堵塞，但不久之后会经空化穿通，重新畅通，形成空管。 在前肠内胚层结构域胚胎起源的早期，随着前定形内胚层（anterior de.nitive Endoderm， ADE）细胞进一步向前迁移，前肠腹侧内胚层（ventral foregut Endoderm，dFGE）前体先于前肠背侧内胚层（dorsal foregut Endoderm，dFGE）前体。VFGE的中线来自前角板，其本身形成肠管的头端。dFGE的中线被认为主要来自结节和前角板之间细胞的内侧嵴，又称中线细胞，也被认为可能来自更多后部区域的结节。成为前肠管外侧部分的内胚层来自中线外侧的ADE，同样，更多的腹侧组织来自更多的前点。目前，伴随的前肠间充质的起源机制尚未研究明确，但通常其前体位于内脏中胚层祖细胞内，这些祖细胞在这些阶段也向前迁移。在体节早期，前肠前体已经就位，位于前肠门的头侧和发育中的心脏导管的背侧。前肠管的形成将心脏前体带到内胚层口袋上方的腹侧中线，是胚胎头侧折叠和轴向生长的结果。内胚层管将被分隔成气管和食管的区域是邻近心脏的部分。紧接着，这些器官的尾部分别出现了肺和胃，它们也是前肠的衍生物。再往后，中肠管是在形态发生过程中通过胚胎的腹侧闭合形成的，使腹侧内胚层的边缘在中线融合。 发育过程的异常会导致疾病的发生，无法完成正常生理活动。如若在胚胎发育过程中，食管未能完全、成功通畅，则会形成食管闭锁或狭窄；若与气管分隔不全，则会形成食管气管瘘等。目前，从普通的原始管形成气管和食管有3种不同的模型：①长出，在长出模型中，气管简单地从前肠长出，气管芽伸长形成从喉到肺的呼吸管。在这种情况下，普通的前肠管会发展到食管，腹侧长出形成气管。考虑到许多其他肠源性器官从肠管中萌芽，这种机制似乎是合理的。然而，许多实验发现这种可能性不一致。例如，如果气管从前肠管中生长出来，与食管相比，新出现的气管内胚层中的增殖会显著增加，但该机制尚不清晰。相反，早期FGE腹侧半部呼吸基因的早期表达表明，头侧前肠管的整个腹侧半部将产生气管和肺。②间充质“分水岭”，在间充质“分水岭”模型中，*初位于新生肺芽和前肠管交界处的间充质充当固定的楔形物或“分水岭”，随着新组织被添加到新生气管或食管，生长中的前肠管被转移到其两侧。该模型允许在整个生长中的前肠管中有相似水平的增殖。重要的是，无论是生长模型还是“分水岭”模型都不涉及前肠管嘴缩短到肺芽出现的点。③分隔，分隔模型尽管已被广泛接受多年，但科学家尚未找到“隔膜”存在的证据。 尽管科学家已经逐渐知晓了食管发育的要点事件及时间节点，在胚胎发育阶段观察到发育初期的食管仍然不是一件简单的事情。为了分析消化道和衍生原基在体内的形态与位置，用3D检查可发现在CS11的16体胚中消化道未分化成任何衍生的原基，在CS12和后期可检测到消化道分化为主要的原基，包括咽部、作为单个突起的呼吸原基、肝脏、卵黄囊、尿囊导管和泄殖腔。在 CS13期间可检测到胃、胰腺和胆囊。 食管和胃区域的消化道在腹背方向较厚，但在CS12胚胎的3D图像中不能识别为明确的食管和胃原基。在组织学切片中，在包含≤23体节的胚胎中，消化道周围区域在中矢状面上对称。在连续切片中，腹侧的上皮比背侧的上皮更呈柱状。在后期胚胎中，呼吸原基从腹侧出现。该区域轻微旋转，在所有包含≥24体节的胚胎中都能观察到网膜囊。三个32体节胚胎中的一个、两个33体节胚胎中的一个及所有≥34体节的胚胎都形成了纺锤形的胃。 发育的异常往往会导致组织器官病变。食管癌作为一种恶性程度极高的肿瘤，严重威胁人类生命健康。而我国河南省林州市及其比邻的安阳市、辉县市等是世界上食管癌发病率和死亡率*高的地区。胎儿食管上皮发育由幼稚单层柱状上皮逐渐发育为成熟复层鳞状上皮，分化由不成熟逐渐成熟，上皮细胞由分裂增殖活跃的上皮干细胞逐渐成熟分化为复层鳞状上皮。而成人食管上皮癌变是成熟分化的上皮组织在致癌因素作用下出现过度增生和异常分化，*终发展成为癌。可见，两者具有相反的分化过程。从而，通过比较胎儿食管上皮发育和成人食管上皮癌变这两个相反过程中的上皮细胞形态和分子变化特征及其与细胞增殖和分化的关系，可进一步阐明食管癌变的分子机制，为寻找用于筛查和早期发现的分子指标提供重要的理论基础。 （秦鸿雁 赵俊龙 夏羽菲） 第二节　经典保守基因对食管组织发育的调控 一、气管 -食管分离、上皮细胞分化 前肠的基因表达具有明显背-腹差异，正因如此，食管、气管组织得以正常发育。目前食管腺体形成的机制尚不清楚，但气管 -食管分离、食管上皮细胞的分化已被证明涉及多种转录因子和信号分子。转录因子性别决定相关基因簇2（sry-related HMGBox 2，SOX2）在背侧前肠（未来食管）上皮中大量表达，而NKX2.1（又称 TTF1）在腹侧前肠（未来气管和肺）上皮中大量表达；气管 -食管分离后，食管内仍维持高水平的SOX2，气管内也存在SOX2，而NKX2.1则只存在于气管。音猬因子（sonic hedgehog，Shh）-GLI2/3和维 A酸（retinoic acid，RA）是食管与肺生长所必需的。Bmp和Wnt信号通路在抑制食管发育的同时促进肺谱系分化。相关转录因子的异常表达或信号通路的异常活动与食管闭锁伴或不伴气管食管瘘（esophageal atresiaWith orWithout tracheoesophageal .stula，EA/TEF）、嗜酸性食管炎、Barrett食管，甚至癌症等食管疾病有关。 利用单细胞RNA测序追踪人类胎儿食管的时空转录组发现 4种细胞：高表达NME5和 DNAI1的纤毛上皮细胞，高表达基底细胞标记（KRT6A和KRT6B）和分泌细胞标记（MUC1和MUC16）的KRT6B+分泌祖细胞，FGFR1LowNME5-的上皮细胞和 FGFR1HighNME5-的上皮细胞。后两种比前两种表现出更高的主动循环细胞百分比。这些细胞类型在胎龄第6～25周的发育过程中出现并保持相对恒定。值得注意的是，研究发现ANXA1（Annexin A1）在几乎所有的食管和小肠上皮细胞中都有特异性表达，这表明ANXA1可能在胎儿食管和小肠中发挥不同的作用。细胞周期相关基因的表达谱显示，在人胎儿发育过程中，小肠细胞的增殖活性先降低后略有升高，而食管细胞的增殖活性逐渐下降。免疫细胞（如巨噬细胞、T细胞和单核细胞 /树突状细胞）和内皮细胞往往出现在晚期，前者大多位于小肠和大肠，后者则大多出现在食管和胃。