肝豆状核变性的基础与临床

目??录

**章??肝豆状核变性的研究历史?? 1

**节??Wilson前的发现?? 1

第二节??Wilson的发现?? 2

第三节??Wilson后的发现?? 4

第四节??肝豆状核变性与铜代谢相关性研究的起源?? 7

第五节??我国对肝豆状核变性的研究?? 8

第六节??未来需要解决的问题?? 9

第二章??肝纤维化?? 11

**节??肝纤维化的发病机制?? 11

第二节??肝纤维化的细胞生物学基础?? 12

第三节??实验性肝纤维化模型?? 14

第四节??抗纤维化治疗?? 15

第五节??有希望治疗肝纤维化的药物?? 18

第三章??基底神经节的功能?? 19

**节??基底神经节的解剖与生理学?? 19

第二节??基底神经节的功能?? 22

第三节??随意运动疾病——运动不能和运动迟缓?? 24

第四节??随意运动疾病——运动过度?? 26

第五节??结论?? 27

第四章??人体内铜的代谢?? 28

**节??铜在人体内的分布与功能?? 28

第二节??铜的代谢过程?? 30

第三节??ATP7B酶（P-型ATP酶）的蛋白质结构和功能?? 41

第四节??铜代谢障碍对各器官系统的影响?? 45

第五节??含铜复合物?? 47

第六节??铜代谢相关疾病的分类?? 47

第七节??铜转运相关蛋白?? 48

第五章??铜的线粒体毒性?? 54

**节??线粒体铜平衡?? 54

第二节??肝豆状核变性时铜对线粒体的病理性损害?? 55

第三节??铜对提取的线粒体的直接损害?? 56

第四节??模拟肝豆状核变性的细胞模型和动物模型的线粒体损害?? 56

第五节??结论?? 57

第六章??铜的中枢神经系统毒性?? 58

**节??脑内铜的含量和空间分布?? 58

第二节??铜平衡?? 59

第三节??铜中毒的机制?? 63

第四节??铜的神经毒性?? 64

第五节??铜纳米粒子的神经毒性?? 67

第六节??结论?? 67

第七章??铜蓝蛋白的代谢与功能?? 68

**节??多铜氧化酶?? 68

第二节??铜蓝蛋白的基因结构和表达?? 70

第三节??铜蓝蛋白的代谢?? 70

第四节??铜蓝蛋白的作用?? 71

第八章??肝豆状核变性的流行病学?? 73

**节??世界各国的发病情况?? 73

第二节??生化扫描?? 74

第三节??现代遗传学研究?? 75

第四节??孤立人群?? 76

第五节??我国的发病情况?? 76

第六节??遗传学∕临床学患病率?? 77

第七节??结论?? 78

第九章??肝豆状核变性遗传学?? 79

**节??ATP7B基因的发现经过?? 79

第二节??ATP7B基因的分子结构?? 80

第三节??ATP7B基因的突变?? 81

第四节??基因检测?? 87

第五节??区域性的基因频率?? 88

第六节??ATP7B基因突变的功能特征?? 92

第七节??基因型-表现型关系?? 93

第八节??临床分子诊断?? 95

第十章??肝豆状核变性的遗传和环境因素的调节作用?? 97

**节??含铜代谢MURR1区的蛋白1基因?? 97

第二节??凝聚素?? 97

第三节??抗氧化因子基因?? 98

第四节??X-连锁细胞凋亡抑制剂?? 98

第五节??载脂蛋白E基因?? 98

第六节??血色病基因、二价金属转运子基因和ATP7A基因?? 98

第七节??亚甲基四氢叶酸还原酶基因?? 99

第八节??朊蛋白?? 99

第九节??性别?? 99

第十节??铁?? 99

第十一节??甲基团?? 100

第十二节??其他因素?? 100

第十一章??肝豆状核变性的病理生理机制?? 102

**节??肝豆状核变性患者体内铜沉积的一般规律?? 102

第二节??ATB7B酶功能失调?? 104

第三节??过量铜的毒性作用?? 105

第四节??内质网应激和蛋白质误折叠在肝豆状核变性发病中的作用?? 105

第五节??低铜蓝蛋白血症不是致病病因?? 107

第六节??肝细胞损害的机制?? 108

第七节??神经精神症状的发病机制?? 109

第八节??骨关节与肌肉疾病的发病机制?? 110

第九节??其他症状的发病机制?? 111

第十节??中医对肝豆状核变性的认识?? 112

第十二章??肝豆状核变性的研究模型?? 114

**节??肝豆状核变性啮齿类动物模型的铜中毒和肝脏病变?? 114

第二节??不同啮齿类肝豆状核变性动物模型的比较?? 120

第三节??其他铜沉积的动物模型和细胞模型?? 122

第四节??肝豆状核变性的研究和治疗前景?? 123

第十三章??肝豆状核变性的肝脏和肾脏病理学?? 124

**节??大体标本的表现?? 124

第二节??光镜下的表现?? 124

第三节??肝脏不同时期的病理学改变?? 126

第四节??肝脏炎症、纤维化及脂肪肝的分期?? 128

第五节??症状前患者的病理表现?? 129

第六节??急性肝衰竭的病理表现?? 129

第七节??肾脏的病理学改变?? 129

第十四章??肝豆状核变性的脑部病理学?? 130

**节??病理变化?? 130

第二节??颅内铜的分布?? 132

第三节??脑内ATP7A酶和ATP7B酶的定位?? 132

第四节??星形胶质细胞：一个有关脑铜平衡的关键细胞?? 133

第五节??铁、锰和其他的致病因素?? 133

第六节??鉴别诊断?? 133

第七节??结论?? 134

第十五章??肝豆状核变性的临床表现?? 135

**节??临床表现?? 135

第二节??分型、分期和分级?? 138

第三节??预后?? 140

第十六章??肝豆状核变性的肝脏病变?? 143

**节??肝豆状核变性的肝脏表现?? 143

第二节??肝性脑病?? 148

第三节??体格检查和实验室发现?? 150

第四节??伴有其他肝病的肝豆状核变性?? 150

第五节??肝细胞癌和肝豆状核变性?? 151

第六节??肝豆状核变性患者的预后?? 152

第七节??结论?? 152

第十七章??肝豆状核变性的神经系统病变?? 153

**节??肝豆状核变性的神经系统表现?? 153

第二节??神经系统表现的分类和评分?? 161

第三节??结论?? 162

第十八章??肝豆状核变性的认知和精神症状?? 163

**节??肝豆状核变性患者认知损害和精神症状的概况?? 163

第二节??肝豆状核变性认知和精神症状的生理学基础?? 164

第三节??肝豆状核变性患者认知损害和精神症状?? 165

第四节??肝豆状核变性患者认知损害和精神症状的评估?? 167

第五节??辅助检查?? 168

第六节??精神症状的诊断标准?? 169

第十九章??肝豆状核变性患者的睡眠障碍?? 170

**节??失眠?? 170

第二节??夜间不适?? 171

第三节??精神疾病?? 171

第四节??医源性治疗的影响?? 171

第五节??睡眠-觉醒调节通路?? 171

第六节??睡眠疾病?? 172

第七节??结论?? 174

第二十章??肝豆状核变性其他器官的临床表现?? 175

**节??眼部症状?? 176

第二节??肾脏?? 178

第三节??骨关节系统?? 180

第四节??心血管系统?? 180

第五节??内分泌系统?? 181

第六节??血液系统?? 181

第七节??皮肤?? 182

第八节??胰腺?? 182

第九节??免疫功能紊乱?? 182

第十节??胃肠功能紊乱?? 182

第十一节??恶性肿瘤?? 182

第十二节??肝肺综合征?? 183

第二十一章??肝豆状核变性的诊断?? 184

**节??临床表现和体征?? 184

第二节??实验室参数?? 186

第三节??家系筛查?? 206

第四节??新生儿∕幼儿筛查?? 207

第五节??肝豆状核变性的诊断标准?? 207

第六节??肝豆状核变性引起的急性肝衰竭?? 209

第七节??早期发现肝豆状核变性患者?? 212

第八节??鉴别诊断?? 214

第二十二章??超声检查在肝豆状核变性中的应用?? 224

**节??常规超声?? 224

第二节??弹性超声?? 225

第三节??超声造影?? 230

第四节??超声引导下穿刺活检?? 230

第二十三章??肝豆状核变性与磁敏感成像?? 231

**节??磁敏感加权成像的原理?? 231

第二节??磁敏感加权成像的应用?? 232

第三节??定量磁敏感图?? 232

第四节??肝豆状核变性患者的磁敏感加权成像表现?? 232

第五节??肝豆状核变性患者的磁敏感加权成像表现的病理生理基础?? 233

第六节??磁敏感加权成像在肝豆状核变性中的应用与研究前景?? 233

第二十四章??肝豆状核变性的驱铜治疗?? 234

**节??肝豆状核变性的治疗现状?? 234

第二节??肝豆状核变性的规范化治疗?? 235

第三节??肝豆状核变性的药物治疗?? 235

第四节??络合剂?? 239

第五节??锌剂?? 253

第六节??溶血性贫血的治疗?? 255

第七节??抗氧化剂?? 255

第八节??孕妇及哺乳期妇女用药?? 256

第九节??避孕?? 256

第十节??外科手术?? 256

第十一节??症状前期肝豆状核变性患者的肝脏损害?? 257

第十二节??推荐的肝豆状核变性治疗方案?? 257

第十三节??治疗后症状加重者的处理?? 258

第十四节??治疗目标和监测方法?? 259

第十五节??肝豆状核变性的补充治疗?? 261

第十六节??在肝豆状核变性治疗期间的特殊临床情况?? 262

第十七节??肝豆状核变性携带者的治疗?? 264

第二十五章??肝移植治疗?? 265

**节??肝移植的适应证?? 266

第二节??具有神经心理表现的肝豆状核变性患者的肝移植?? 268

第三节??器官分配政策?? 269

第四节??肝豆状核变性患者肝移植手术的选择?? 270

第五节??肝移植后的预后和监测?? 272

第六节??肝移植后免疫抑制剂的应用?? 274

第七节??我国的肝移植介绍?? 274

第八节??肝豆状核变性患者肝移植的未来?? 274

第二十六章??肝豆状核变性患者肝脏症状的治疗?? 275

**节??失代偿性肝硬化患者的评估?? 275

第二节??肝衰竭的一般支持治疗?? 276

第三节??腹水?? 276

第四节??自发性细菌性腹膜炎?? 280

第五节??胃肠道出血感染的预防性治疗?? 283

第六节??肝肾综合征?? 283

第七节??急性肾衰竭?? 284

第八节??食管胃底静脉曲张出血的预防和治疗?? 284

第九节??肝性脑病?? 288

第十节??颅内压增高?? 290

第十一节??脾大?? 290

第十二节??感染?? 291

第十三节??心血管并发症?? 292

第十四节??肺损伤?? 292

第十五节??凝血机制障碍?? 292

第十六节??结论?? 293

第二十七章??肝豆状核变性患者神经系统症状的治疗?? 294

**节??震颤?? 295

第二节??肌张力障碍?? 296

第三节??帕金森样症状?? 297

第四节??舞蹈症和手足徐动症?? 297

第五节??癫痫?? 297

第六节??认知障碍?? 297

第七节??流涎?? 298

第八节??吞咽困难?? 298

第九节??构音障碍?? 298

第十节??神经保护治疗?? 298

第十一节??肝豆状核变性病的神经外科治疗?? 299

第十二节??结论?? 300

第二十八章??肝豆状核变性患者精神症状的治疗?? 301

**节??药物治疗?? 301

第二节??其他治疗?? 303

第三节??结论?? 303

第二十九章??肝豆状核变性治疗的发展方向?? 304

**节??四硫钼酸铵?? 305

第二节??二胆碱四硫钼酸盐?? 306

第三节??器官特异性络合剂?? 306

第四节??DMP1001?? 307

第五节??生物聚合物载体?? 307

第六节??酸性鞘磷脂酶?? 307

第七节??4-苯丁酸和姜黄素?? 307

第八节??抗氧化治疗?? 308

第九节??ATP7B酶滞留在内质网的治疗?? 308

第十节??植物十肽OSIP108?? 308

第十一节??甲烷氧化菌素?? 308

第十二节??糖聚合物Chel2?? 309

第十三节??肝X受体激动剂?? 309

第十四节??卡托普利?? 309

第十五节??褪黑素?? 309

第十六节??中草药?? 309

第十七节??转基因治疗?? 310

第十八节??肝细胞∕组织移植?? 311

第十九节??干细胞移植?? 311

第三十章??肝豆状核变性患者的康复?? 313

**节??主要功能障碍?? 313

第二节??康复评价?? 314

第三节??康复方法?? 316

第三十一章??肝豆状核变性的遗传学咨询?? 321

**节??肝豆状核变性的常染色体隐性遗传概况?? 321

第二节??肝豆状核变性患者的生育?? 325

第三节??肝豆状核变性的预防?? 327

第三十二章??肝豆状核变性患者的饮食?? 328

**节??传统的低铜饮食?? 328

第二节??饮食治疗的其他方面?? 330

第三节??关于低铜饮食的新思考?? 331

第四节??结论?? 333

第三十三章??肝豆状核变性患者的护理?? 334

**节??肝豆状核变性患者需要了解的基本知识?? 334

第二节??症状前期的肝豆状核变性患者的护理?? 335

第三节??肝功能损害的肝豆状核变性患者的护理?? 335

第四节??有肝性脑病的肝豆状核变性患者的护理?? 336

第五节??有腹腔积液的肝豆状核变性患者的护理?? 337

第六节??有肾脏损害的肝豆状核变性患者的护理?? 337

第七节??有流涎症状的肝豆状核变性患者的护理?? 337

第八节??肝豆状核变性患者的皮肤护理?? 337

第九节??肝豆状核变性患者的心理护理?? 338

第十节??肝豆状核变性患者的父母亲职压力的应对?? 338

第十一节??有述情障碍的肝豆状核变性患者的护理?? 339

第十二节??有扭转痉挛的肝豆状核变性患者的护理?? 339

第十三节??有腿痛趾动综合征的肝豆状核变性患者的护理?? 339

第十四节??有吞咽困难的肝豆状核变性患者的护理?? 339

第十五节??有自伤、伤人行为的肝豆状核变性患者的护理?? 340

第十六节??肝豆状核变性患者的口腔卫生?? 340

第十七节??肝豆状核变性患者发生便秘时的护理?? 340

第十八节??肝豆状核变性患者的运动方式?? 340

第三十四章??肝豆状核变性患者的社会支持组织?? 341

**节??罕见病患者支持组织介绍?? 341

第二节??美国肝豆状核变性联合会的历史和简况?? 342

第三节??其他的肝豆状核变性支持组织?? 343

第四节??罕见病患者支持组织面对的特殊挑战?? 344

第五节??我国的肝豆状核变性的社会关注情况?? 345

第三十五章??肝豆状核变性的多学科团队合作模式?? 346

**节??肝豆状核变性多学科团队合作模式的建立?? 347

第二节??肝豆状核变性的多学科团队合作模式的特点?? 349

第三节??肝豆状核变性的多学科团队合作开展现状及面临的挑战?? 350

第四节??结论?? 350

第三十六章??肝豆状核变性的症状评价量表?? 352

**节??统一肝豆状核变性病评价量表?? 352

第二节??全面评价量表?? 352

第三节??改良Young量表?? 352

第三十七章??肝豆状核变性的临床实践指南的应用?? 361

**节??临床特征?? 362

第二节??诊断试验?? 362

第三节??诊断与鉴别诊断?? 363

第四节??治疗?? 364

第五节??特殊临床情况的治疗?? 365

第六节??治疗目标和治疗监测?? 365

第七节??家系筛查?? 365

第三十八章??Menkes病?? 366

**节??病因和发病机制?? 366

第二节??病理?? 372

第三节??临床表现?? 373

第四节??实验室检查?? 376

第五节??诊断?? 377

第六节??防治?? 379

第三十九章??获得性铜缺乏性脊髓神经病?? 383

**节??病因和发病机制?? 383

第二节??病理?? 385

第三节??临床表现?? 386

第四节??实验室检查?? 386

第五节??诊断?? 386

第六节??防治?? 387

第四十章??无铜蓝蛋白血症?? 388

**节??病因和发病机制?? 388

第二节??病理?? 391

第三节??临床表现?? 392

第四节??实验室检查?? 393

第五节??诊断?? 394

第六节??治疗?? 395

第七节??遗传咨询?? 396

第四十一章??MEDNIK综合征?? 397

**节??病因和发病机制?? 397

第二节??病理?? 402

第三节??临床表现?? 402

第四节??实验室检查?? 402

第五节??诊断?? 402

第六节??防治?? 402

第四十二章??肝豆状核变性患者生物样品中相关指标的测定?? 403

**节??血清中铜的火焰原子吸收光谱法?? 403

第二节??尿中铜的石墨炉原子吸收光谱法?? 404

第三节??血清中21种元素的直接进样动态反应池电感耦合等离子体质谱测定?? 406

第四节??Cu-DNAzyme测定血清中总铜和游离铜?? 408

第五节??血清中可交换铜与铜蓝蛋白的同时检测?? 409