包邮天然药物化学

**章 绪论 学习要求 掌握：天然药物化学的定义和研究内容。 熟悉：天然药物化学在新药研究中的作用。 了解：天然药物化学的历史、现状和发展趋势。 **节 天然药物化学的发展简史 在人类的历史长河中，同各种疾病做斗争就始终伴随着人类的进步。从人类文明出现（尼罗河、底格里斯 -幼发拉底河、印度河和黄河流域为四大古文明），就有了应用以植物为主的天然药物治疗疾病的记载。可以说天然药物为全人类的身体健康和繁衍生息做出了突出贡献。中华文明是四大古文明中唯一保留至今的文明体系，其独具特色的中医药学体系是中华文明的重要组成部分，是在世界上具有重要影响的文化瑰宝。 一、国外天然药物化学的发展简史 18世纪后半叶瑞典化学家舍勒（K.W.Scheele）从多种植物中分离得到酒石酸（tartaric acid， 1770年）、草酸（oxalic acid，1776年）、乳酸（lactic acid，1780年）、尿酸（uric acid，1780年）和柠檬酸（citric acid，1784年）等多种有机酸，为有机化学和植物化学的形成奠定了基础。 19世纪初德国学者 Sertürner从鸦片（opium）中分离得到吗啡（morphine，1806年），开始了以生物碱为重点的研究，被认为是天然药物化学发展的开端。19世纪，在生物碱（alkaloids）、萜类（terpenes）和维生素（vitamins）等化学成分的提取、分离、结构测定及合成等领域都取得了重大进展，相继发现了吗啡、咖啡因（caffeine，1819年）、奎宁（quinine，1820年）、秋水仙碱（colchicine， 1820年）和烟碱（nicotine，1828年）等化学成分，其中有许多成分至今仍应用于临床。 20世纪是天然药物化学高速发展的时期。特别是第二次世界大战以后，天然药物化学迎来了发展的黄金时期。各国新药研究快速发展，各种新药纷纷上市，这期间发现的具有代表性的天然产物有青霉素（penicillin，1928年）、利血平（reserpine，1952年）、长春碱（vinblastine， 1958年）、长春新碱（vincristine，1960年）、美登碱（maylasine，1962年）、紫杉醇（taxol， 1971年）和青蒿素（artemisinin，1979年）等。 每个代表性天然产物的发现，均促进合成药物研究的大发展。在这期间，抗生素和化学合成药的发展特别迅速，合成抗生素和合成新药纷纷上市，市场份额快速扩大，迅速超越了天然药物的份额，大有取代天然药物的趋势。但是，沙利度胺事件 [联邦德国于1956年上市的合成镇静药沙利度胺（thalidomide），商品名为反应停，用以缓解妊娠反应，至1962年，就已发现导致了数千例海豹胎]震惊了全世界。人们提出了“回归大自然”的口号，又将目光重新转向天然来源的药物研发，认为天然药物经过长时间的临床验证，是全人类的宝贵遗产，从其中发现和发展新药风险小、成功率高，又掀起了天然药物化学研究的新热潮。 随着相关学科研究技术的不断发展和天然药物化学学科的不断进步，天然药物化学研究水平和研究效率不断提高。过去一个天然化合物从提取分离、结构测定，到人工合成需要很长时间。以吗啡为例，从1806年发现，1925年提出正确结构，1952年全合成成功，共花费了近150年的时间。而利血平从1952年提取分离、结构测定，到1956年人工全合成成功只花了5年时间。而*为突出的例子是刺尾鱼毒素（maitotoxin，MTX），是1975年从海洋微藻岗比毒甲藻（Gambierdiscus toxicus）中分离得到的微量水溶性成分，分子式为 C164H256O68S2Na2，相对分子质量为3422，含有32个醚环、28个羟基及2个硫酸基，具有极为强烈毒性（LD50 = 0.05μg/kg），是非蛋白毒素中毒性*强的成分，其毒性比河豚毒素（tetrodotoxin）强近200倍，1mg MTX可致100万只小鼠于死地。从1975年分离得到几个毫克的纯品，到1993年确定结构只用了不到20年的时间，充分体现了近代天然药物化学的发展水平。 二、我国天然药物化学的发展简史 我国天然药物的使用历史悠久，而且有良好的传承，形成了独具特色的中医药体系。其中，在长期的临床使用过程中，对中药的化学成分也有了一定程度的认知，“中药处方”“中药炮制”及“炼丹术”的发展，实际上就是对中药化学成分的一种早期认知实践。 992年的《圣惠方》中就记载了以五倍子粗粉为原料，经酒曲发酵制得“白霜”（没食子酸）；1575年，明朝的《医学入门》也收录了发酵法制备没食子酸的制备方法。这是世界上*早制得有机酸的文字记载，比瑞典化学家舍勒的发明要早 200多年。1596年，明朝的医药巨著《本草纲目》中很详细地记载了应用升华法制备、纯化和精制樟脑的过程，后由马可波罗传到欧洲。 1765年的《本草纲目拾遗》中有记载：取新鲜草乌汁，经沉淀，过滤，清液置碗中日晒蒸发，至瓶口现“黑沙点子”；再放炉内低温蒸发，直到下层为稠膏，上层现白如“砂糖状”的结晶（乌头碱），该结晶“上箭*快，到身数步即死”。欧洲则是直到1833年才发现乌头碱， 1860年才制得其结晶。从上述历史可以看出，天然药物化学在我国起步*早。英国著名科学家李约琴（Joseph Needham，1900— 1995）曾评述“医药化学源于中国”。但遗憾的是，进入19世纪，正值西方现代科学技术高速发展期间，我国遭受了鸦片战争，之后进入了半殖民地半封建社会时期，科学技术停滞不前，逐渐落后于西方国家。直到20世纪20年代，才重新开始对中药进行一些研究。其中*为突出的研究是对麻黄碱的研究，为我国建立自己的天然麻黄碱制药工业奠定了基础。 新中国成立后，天然药物的研究进入了一个崭新的时代。我国天然药物化学工作者充分利用我国中药和天然药物资源丰富的优势，建立了一批天然来源的药物生产工业，如麻黄碱（ephedrine）、芦丁（rutin）、咖啡因、小檗碱（berberine）和薯蓣皂苷元（diosgenin）等，不仅解决了我国的需求，而且还能大量出口。同时，在天然药物化学研究方面也取得了很好的成绩，特别是抗疟药青蒿素的发现，挽救了数百万人的生命。屠呦呦教授因在青蒿素研究中的突出贡献，获得了2015年度诺贝尔奖生理学或医学奖和2016年度中国国家*高科学技术奖。 第二节 天然药物化学的定义及研究内容 一、天然药物化学的定义 目前应用于临床的药物主要有三大来源：一是来源于自然界的药物，谓之天然药物；二是来源于人工合成的药物，谓之化学（合成）药物；三是来源于生物技术的药物，谓之生物药物。近年来，随着生物技术的迅猛发展，源于生物技术的生物药物研发逐渐形成了一种趋势。但是，来源于自然界的天然药物研究仍然是创新药物研究的重要途径之一。 天然药物化学（natural medicinal chemistry）就是一门应用现代科学技术和方法，研究天然药物中活性成分，进而发现并创制新药的学科。其研究的*终目的就是从天然药物活性成分中发现具有药用价值的化合物，进而创制新药。天然药物化学的相关研究均是围绕着这一*终目的而展开的。 天然药物化学主要涉及以下三个关键内容。一是现代科学技术和方法，主要涉及各种色谱技术、波谱技术、生物活性测定技术、半合成或全合成技术等。二是天然药物，即研究的主要对象，一般是泛指世界各民族历史上使用过或正在使用的各种天然药物，包括动物药或植物药，其中植物药的数量*多。在我国，由于中医药的体系比较系统和完整，临床应用经验丰富，天然药物的来源主要为中草药；近年来，人们又将目光投向了资源更加丰富、具有更多生物多样性的海洋生物。三是活性成分，即天然药物中所含有的、具有某种对人类疾病病症具有一定预防、缓解或治疗作用的化学成分。 二、天然药物化学的主要研究内容 天然药物化学学科主要研究内容可以概括为，一是天然药物中活性成分的提取分离；二是活性成分的化学结构确定；三是活性化学成分的结构部分修饰或者全合成等。 （一）天然生物活性成分的分类 天然药物化学研究的*终目的是发现有药用价值的天然化合物，为创新药物研发奠定基础。这就需要从天然化合物的生物活性角度进行分类，以便集中资源进行创新药物研究。 1. 有效成分（effective constituents） 是指具有与天然药物（药用植物）或传统中草药的临床功效一致或相似或密切相关的化学成分，是天然药物发挥临床疗效的物质基础。 例如，中药麻黄（ephedrae herbal）的全草，一般作为发汗、平喘和解热的药物，其中的左旋麻黄碱（L-ephedrine）具有平喘、解痉作用，被认为是麻黄的有效成分。 2. 生物活性成分（bioactive constituents）是指具有一定生物活性（体外、体内）的化学成分，但这种生物活性不局限于是否与相应的药物植物或传统中药临床功效有关系。例如，中药前胡（Peucedanum praeruptorum Dunn） 的根具有散风清热、降气化痰的功效，而其中的白花前胡丙素 [（+）-praeruptorin A]具有钙离子拮抗作用，能扩张管状动脉血管，虽然这和前胡的传统功效关系不大，但可以认为是中药前胡中的生物活性成分。生物活性成分虽然不能完全解释天然药物的临床功效，但为发现具有新活性的天然药物分子奠定了基础，也是天然药物化学研究中很重要的成分。 3. 非活性成分（inactive constituents） 是指既没有发现与天然药物临床功效相关的活性，又暂时没发现其他明显生物活性成分，但这类成分从天然有机化学的角度仍具有一定意义。特别是对一些骨架独*、结构新颖的天然分子，有机化学家对其的生合成途径和全合成也有浓厚的兴趣。况且虽然暂时没发现这些分子的生物活性，但随着科学的不断进步，新靶点的不断发现，将来完全有可能挖掘出重要的生物活性，提高其药用价值。 值得注意的是，天然生物活性成分的分类是一个相对的分类方法，随着人们认知程度的加深及相关技术水平的提高，过去被认为是无效成分的物质，有可能被发现具有新的作用，而成为有效成分。 （二）天然药物中活性成分的提取分离 天然药物中活性成分的提取、分离、纯化是天然药物化学研究中基础的、重要的一部分工作。由于来源于自然界的天然药物中所含有的化学成分的数量繁多、结构类型迥异，其中既有维持天然药物本身生长、繁殖所必需的一次代谢产物，也有为了适应环境、防御病虫害等，经过复杂的生物化学反应而产生的二次代谢产物。因此，如何高效、快速地提取分离出各种化学成分成为天然药物化学研究过程中工作量*大、*繁复的工作。得益于各种色谱技术的高速发展，高效、快速地分离纯化各种各样的化学成分已经不是很困难的工作了。但是，并不是所有天然药物中的化学成分都具有活性，而要寻找到其中具有活性的化学成分，仍然十分具有挑战性。与药理活性筛选相结合，在药理活性筛选指导下的提取分离也就成为天然药物化学研究中一种较普遍的研究模式。随着计算机技术的发展，计算机辅助药物设计，特别是以已知靶点为中心，对获得的天然化学成分进行快速模拟活性筛选，也成为一种新的模式。 （三）活性成分的化学结构确定 天然药物中活性成分化学结构的确定，曾经是十分困难的工作，当时主要依靠化学方法，包括化学降解、衍生物制备、化学反应等进行结构确定，费时费力，有些需要花费数十年甚至上百年的时间才*终完成。例如，士的宁（strychnine），从1819年分离得到，到1946年*终确定其化学结构，经历了127年的时间。现在，随着各种波谱技术，特别是核磁共振（nuclear magnetic resonan