儿童哮喘规范化诊治技术

第1章儿童哮喘的流行病学 支气管哮喘（简称“哮喘”）是由多种细胞，包括炎性细胞（嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞等），气道结构细胞（气道平滑肌细胞和上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症导致易感个体气道高反应性，当接触物理、化学、生物等刺激因素时，发生广泛多变的可逆性气流受限，从而引起反复发作的喘息、咳嗽、气促、胸闷等症状，常在夜间和（或）清晨发作或加剧，多数患儿可经治疗缓解或自行缓解。 支气管哮喘是儿童常见的慢性呼吸系统疾病，会导致患儿呼吸急促、气喘、胸闷和咳嗽，干扰日常生活、睡眠和体力活动，给患儿及其家庭带来痛苦，以及一定的经济负担和精神压力。支气管哮喘的发病受多方面因素的影响，如今，关于支气管哮喘发病机制、流行病学、发病影响因素等方面的研究均有许多新进展。 【现状】 患病率及变化趋势　儿童哮喘是世界范围内一个严重的公共卫生问题。世界卫生组织（WHO）估计，目前全世界约3亿人患有哮喘，且患病率呈上升趋势，预计至2025年将达到4亿人。每年有近25万人因哮喘而过早死亡，其中大部分因哮喘导致的死亡是可预防的。目前，全世界儿童哮喘的病死率为（0～0.7）/10万人。在儿童中，哮喘是*常见的慢性疾病，在全世界儿童残疾调整生命年排名中居前20位。我国于1990年、2000年和2010年对儿童哮喘患病率进行了三次全国性调查，结果显示，儿童哮喘的患病率分别为0.91%（1990年）、1.54%（2000年）和2.32%（2010年），终生患病率分别为1.97%（2000年）和3.02%（2010年），均呈上升趋势，也表明各个方面的负担都在增加。2010年对北京市、重庆市、广州市的同期调查资料显示，儿童哮喘的患病率分别为3.15%、7.45%、2.09%，与10年前的2.69%、4.63%、1.33%相比，也均呈明显上升趋势。 20世纪90年代，世界各地建立了一系列流行病学研究，以估计全球哮喘患病率和发病率，并确定与这些结果相关的风险因素。 全球儿童哮喘患病率存在显著差异。儿童和成人哮喘的发病率在某些地区可能已经达到峰值，主要是在高收入国家，而在低收入和中等收入国家，发病率可能仍在上升。 【分布】 1.地区分布　1994～1995年国际儿童哮喘及其他过敏性疾病的对比研究（International Study of Asthma and Allergies in childhood，ISAAC）涉及56个国家的70多万名6～7岁和13～14岁的学龄儿童。这项研究显示哮喘患病率存在显著地域差异。哮喘患病率低（2%～4%）的国家主要位于亚洲、北非、东欧和东地中海地区，而患病率高（29%～32%）的国家主要位于东南亚、北美洲和拉丁美洲。在2000～2003年ISAAC涉及来自98个国家的110多万名学龄儿童。这项研究显示了哮喘患病率的显著地理差异。英语国家和拉丁美洲国家的人均哮喘发病率*高，非洲、印度次大陆和东地中海地区的哮喘发病率较低，严重程度更高。这种结果是受多种因素影响的，在低收入国家和发达国家的少数民族中，人们可能很少意识到喘息可能是哮喘的一种症状，即使是那些经常发作的人也是如此。有些研究结果表明，在低收入国家中，哮喘儿童中未确诊的情况更为常见。另外，发展中国家的哮喘管理可能更差。*近的数据资料显示，哮喘管理不善是一个全球现象。 2.性别分布　2009～2010年，在中国城区0～14岁儿童哮喘流行病学调查样本中，男童哮喘患病率为3.51%，女童哮喘患病率为2.29%，哮喘患病率男女比例约为1.5∶1，差异有统计学意义。希腊佩特雷市1978～2008年的儿童哮喘流行病学调查资料显示，儿童喘息率和哮喘患病率达到了一个平台期，近10余年无明显增长，但男女患病比例持续增长，且差异有统计学意义。国外有研究表明，12岁之前男性哮喘的住院率及严重程度要高于女性，青春期及成人期女性的疾病严重程度及住院率要高，发病机制目前尚不清楚。有研究表明，呼吸道高反应性在低龄男童中更常见且更严重，青春期后女性的呼吸道高反应性增加，成年期女性的特应质和呼吸道高反应性情况更常见且严重，而哮喘的发病与特应质和呼吸道高反应性密切相关。 【危险因素】 1.遗传学和表观遗传学　在世界各地不同民族中观察到的哮喘患病率的差异可能由遗传易感性的差异造成。虽然遗传学对哮喘的具体贡献尚未完全阐明，但迄今为止，已经确定了大量与哮喘和气道炎症可靠相关的遗传标记。特别是发现染色体17q21基因座的不同多态性与哮喘有关。研究者认为此是哮喘*强的位点之一，尽管其功能尚不清楚。该位点的某些单核苷酸多态性（SNP）的风险等位基因与哮喘患者气道壁活检中CD4+细胞、嗜酸性粒细胞数量增加有关，表明这些基因参与了哮喘的Th2通路。在染色体16q12处发现了一个与哮喘发作时间相关的新位点。*近的一项研究表明，新的遗传因素有可能解释儿童期的性别特异性哮喘效应。此外，8号染色体上的单核苷酸多态性与早期肺功能下降有关。到目前为止，还没有确定具体的基因传播模式。 一个以基因和环境之间复杂关系为特征的多因子模型被提出。在这种情况下，近年来人们对表观遗传学越来越感兴趣，发现环境暴露能够在复杂的相互作用中调节基因表达，甚至可能从母亲遗传给孩子。*近，交通相关的空气污染对哮喘的影响被证明与10～11易位基因启动子区CpG位点的DNA去甲基化有关，该基因可能是儿童哮喘的生物标志物。 2.微生物暴露　通过改善卫生条件和提高免疫接种率，从幼年开始减少微生物接触可能与儿童哮喘发病率增加有关。根据所谓的“卫生假说”，环境和（或）生活方式的改变被认为会改变免疫系统的发育，从而增加遗传易感受试者患哮喘的风险。因此，由于免疫系统的刺激不足，在缺乏自然微生物负担的现代环境中长大的儿童可能容易患过敏性疾病。事实上，*近的证据表明，接触一些微生物可以防止过敏，而另一些似乎会促进过敏性疾病的发生。除宿主的遗传易感性外，接触传染源的时间和性质可能会影响哮喘的未来发展。有证据表明，早期呼吸道病毒感染对哮喘的发展起关键作用，尤其是呼吸道合胞病毒（RSV）和人类鼻病毒（HRV），*常与学龄前儿童的喘息发作和未来几年的哮喘发展有关。在出生后的前12个月里，约50%由呼吸道合胞病毒引起的下呼吸道感染婴儿在学龄时出现了持续性哮喘。在哮喘高危儿童中，婴儿期HRV诱发的喘息是在儿童6岁时医师诊断哮喘的*强预测因子。除病毒原因外，一些研究表明，肺炎支原体和肺炎衣原体等非典型微生物感染可能在诱发和加重哮喘中发挥作用。 3.环境因素　国内外许多研究表明，空气污染、环境烟草暴露、居住环境潮湿和通风不良、接触变应原后机体被致敏、暴露于烟雾和有动物的环境、接触有毒化学物等环境因素是儿童哮喘发生的危险因素。 空气污染对儿童健康的危害风险*高，因为儿童每千克体重吸入的空气量高于成人。大量研究表明，生活在交通工具繁杂的环境中的哮喘儿童，其哮喘急性发作次数、哮喘症状加重、缺课、住院的风险增加，而且新发哮喘的风险也增加。近年来，中国在社会经济发展和城市化进程方面经历了前所未有的变化。为了更好地生活，人们从农村地区大量迁移到城市，这些变化与哮喘发病率的迅速增加有关，从而也给卫生保健系统带来巨大负担。 在诸多哮喘的诱发因素中，呼吸道感染是*重要的诱因，尤其是病毒感染。呼吸道病毒感染可促使上皮细胞释放炎性因子，使炎性因子在支气管发生聚集，引起呼吸道反应性增高。同时，释放破坏呼吸道上皮完整性的物质，使变应原更容易侵入呼吸道，从而诱发哮喘。摄入某些蛋白质食物，如鱼虾、牛奶、海鲜等，亦可诱发哮喘。刺激性烟草烟雾、空气中的污染物等可刺激支气管黏膜下感觉神经末梢，引起反射性咳嗽和支气管平滑肌痉挛，还可引起炎性介质释放而造成呼吸道炎症，从而诱发或加重哮喘。药物中诱发哮喘者有非甾体抗炎药（NSAID）。此类药物通过影响花生四烯酸的代谢，抑制前列腺素的合成，使地诺前列酮与前列腺素F2α失调，白三烯生成增加，导致支气管平滑肌强烈而持久地收缩，引起哮喘。此外，作用于心脏的β受体阻滞剂，如普萘洛尔等，能阻断支气管平滑肌上β2受体而诱发哮喘。其他可引起变态反应的药物（如磺胺类药等）亦可诱发哮喘发作。天气变冷、运动、剧烈情绪变化也是儿童哮喘的诱发因素。 总之，在过去的30年里，儿童哮喘的患病率、发病率和病死率在世界范围内不断上升。作为一种通常始发于幼儿期的慢性疾病，它给个人、家庭和社区带来了一定的经济、精神负担。各国政府应致力于研究、干预和监测，以减轻世界范围内的哮喘负担，制定具有成本效益的创新策略，预防、缓解疾病，并采取更综合的治疗方法，从而避免过早和意外死亡，提高哮喘儿童及其家庭的生活质量。同样重要的是，继续努力在全球范围内监测哮喘的患病率和严重程度，并采取新的行动来减轻全球范围内的哮喘负担。 （沈照波） 支气管哮喘（以下简称“哮喘”）是儿童*常见的慢性气道炎症性疾病，其本质为气道慢性炎症、气道高反应性所导致的病理生理改变，如呼吸道平滑肌收缩，临床表现为咳嗽、气促、胸闷及喘息反复发作。儿童哮喘有两大类：特异性（过敏性）和非特异性，两者的相同之处在于典型特征都是支气管收缩。本章以过敏性哮喘为重点，讲述哮喘的病理生理学内容。 【器官系统】 气管是哮喘发生的主要受累器官。气管分为左支气管和右支气管，支气管起源于气管的末端。右支气管直径较宽、成角较大，而左支气管直径较细、成角较小；在肺门处，支气管进一步分为二级和三级支气管。肺由肺叶和肺段组成，其中右肺有10个肺段，左肺有8个或9个肺段。在生理功能上，气管及各段支气管、细支气管完成通气功能；肺泡完成换气功能。哮喘的典型特征之一是可逆性通气功能障碍，因此哮喘主要为支气管、细支气管部分的损害。支气管含有平滑肌和弹性纤维，以保持支气管壁和功能的完整性。当炎症发生或使用药物后，支气管将会相应地收缩或舒张，这是哮喘发生和治疗的病理生理学基础。 【发病机制】 1.支气管收缩　在哮喘急性发作期间，炎症作用造成气道黏膜水肿与黏液分泌增加，同时平滑肌增生与收缩进一步阻塞气道，临床表现为喘息、胸闷、咳嗽、呼吸急促、呼吸困难。 气道慢性炎症是哮喘的本质。变应原（过敏原）侵入哮喘患者气道黏膜时，将被树突状细胞等抗原提呈细胞摄取、加工，并提呈给T细胞，促进其向Th2型细胞转化，进而分泌大量的IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子。其中IL-4、IL-13通过促进B细胞增殖分化并分泌特异性IgE抗体，与嗜碱性粒细胞、肥大细胞表面特异性受体结合而附着在细胞表面。当患者再次吸入变应原，通过IgE识别结合，激活肥大细胞，释放组胺、5-羟色胺、白三烯等炎症介质，作用于气道平滑肌而使气道收缩，此为速发相反应；IL-5促进嗜酸性粒细胞等增殖分化，进一步导致黏膜水肿、气道黏膜新生血管形成、黏液分泌，进一步加重了气道慢性炎症，此为迟发相反应。 支气管的正常直径由自主神经系统来维持。副交感神经反射弧起自支气管内层下方的传入神经末梢。每当这些传入神经末梢受到刺激因素（如被灰尘、冷空气或烟雾）刺激时，冲动就会到达脑干迷走神经中枢，然后沿着迷走神经传出神经再次到达支气管小气道，传出神经末梢释放乙酰胆碱，导致支气管平滑肌细胞形成过量的1， 4， 5-三磷酸肌醇（IP3），引起支气管平滑肌收缩，进而导致支气管收缩。 2.气道炎症　过敏性哮喘是指机体接触变应原后，由变态反应导致的Th2型炎症因子释放并诱发支气管平滑肌收缩，从而致哮喘反复发作与慢性气道炎症持续存在。无论是哮喘患者还是正常群体，吸入或接触变应原后都会被抗原提呈细胞（APC）摄取、加工。同时，APC将变应原的片段“提呈”给其他免疫细胞。在正常人群体中，免疫细胞在识别这些片段后，通常会忽略变应原分子。然而，在变应原特异性哮喘患者中，免疫细胞识别这些片段后将分化形