风湿性疾病胸部表现

**章 系统性硬化症和混合性结缔组织病的肺部表现 　　Apostolos Perelas，MDa，Andrea V. Arrossi，MDb，Kristin B. Highland，MD，MSCRa， * 　　关键词： 　　系统性硬化症；硬皮病；间质性肺病；肺动脉高压；混合性结缔组织病 　　关键点： 　　系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）和混合性结缔组织病（mixed connective tissue disease，MCTD）的肺部并发症是导致发病和死亡的主要原因。 　　大多数肺部表现在SSc和MCTD中均有报道，肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）和间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）是*常见的两种肺部并发症。 　　早期检测可能有助于改善ILD和PH的预后。 　　抑制免疫炎症是ILD治疗的基石，包括吗替麦考酚酯、环磷酰胺治疗，对于快速进展的或难治性患者可考虑利妥昔单抗治疗。 　　越来越多的证据显示了抗纤维化治疗的作用。 　　一、系统性硬化症 　　1. 引言 　　系统性硬化症（SSc）也称硬皮病，是一种多系统受累的结缔组织病，具有较高的发病率和死亡率。1752年，意大利的Curzio博士首次将其描述为一种“把皮肤变成木头”的疾病1。SSc是一种相对罕见的疾病[患病率为（0.5～2）/10 000]2，其特征是一种医疗需求未被满足的罕见病，常常无特异性临床症状（手指肿胀、瘙痒、肌痛、疲乏、衰弱），因此专科转诊延迟是常态3。 　　SSc*常受累的器官是皮肤，但是皮肤受累很少导致患者死亡4， 5。消化道受累也很常见，特别是食管，大多数患者报告有一定程度的反流症状，但这很少危及生命4， 5。相比之下，自使用血管紧张素转换酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）抑制剂有效治疗SSc肾危象以来，肺部疾病已成为致残、致死的主要原因6。 　　2013年，欧洲抗风湿病联盟（European League Against Rheumatism，EULAR）和美国风湿病学会对SSc的诊断进行了修订（表1-1）7。该标准通过增加SSc相关自身抗体及重要血管改变的临床表现，如雷诺现象、毛细血管扩张、甲襞微血管异常和（或）动脉型肺动脉高压，提高了敏感性和特异性7。SSc分为3种类型：局限性皮肤型SSc（limited cutaneous SSc，lcSSc）被描述为肘部和膝关节远端的皮肤硬化，可能累及面部和颈部；弥漫性皮肤型SSc（diffuse cutaneous SSc，dcSSc）还可累及膝和肘的近端皮肤；无皮肤硬化的SSc（SSc siné scleroderma，ssSSc）无皮肤增厚，但存在内脏器官受累和血清学异常。虽然掌指关节近端手指皮肤增厚被认为足以确定诊断，但在很大一部分患者中没有这一表现7，因此仔细的体格检查和全面的实验室检查是很重要的。 　　表1-1 美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟系统性硬化症分类标准 　　注：总分大于9分可诊断为SSc。 　　引自：van den Hoogen F，Khanna D，Fransen J，et al. 2013 Classification Criteria for Systemic Sclerosis：An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Collaborative Initiative. Arthritis Rheum. 2013；65（11）：2737-2747.* 　　尽管呼吸系统任何组分均可受影响，但间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）和肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）仍是SSc*常见的肺部表现（表1-2）。所有的肺部表现在不同亚型SSc中均可出现，某些表现在特定亚型中更为常见。 　　表1-2 系统性硬化症的肺部表现 　　2. 病理生理学 　　SSc的特征是对损伤的异常反应导致纤维化，*终导致器官功能障碍8。从SSc患者中分离出来的成纤维细胞具有结构性活化的肌成纤维细胞表型，其特征是α-平滑肌肌动蛋白的表达和胶原蛋白的过度产生9。这是肺泡上皮细胞损伤、内皮功能障碍、免疫细胞激活、促纤维化细胞因子和自身抗体产生、有利于胶原积累的基质代谢紊乱等因素之间复杂作用的结果8， 9。 　　内皮功能障碍可导致雷诺现象、指溃疡、毛细血管扩张、动脉型肺动脉高压和SSc肾危象，可能是抗内皮细胞抗体和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平升高导致的结果。除了血管收缩外，内皮素水平的增加还会刺激成纤维细胞增殖和分化成肌成纤维细胞9，并导致炎症细胞的募集10， 11。 　　Th2细胞因子，如白细胞介素（interleukin，IL）-4和IL-5对成纤维细胞具有趋化作用，促进胶原沉积，并使巨噬细胞向促纤维化的M2表型极化9。除T淋巴细胞外，B淋巴细胞也在SSc中起重要作用；它们可产生针对内皮细胞、原纤维蛋白-1、心磷脂、金属蛋白酶和成纤维细胞的抗体8， 9， 11，并且是转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β和IL-6这两种重要的促纤维化蛋白的主要来源8， 11。TGF-β也可由成纤维细胞产生，并受SSc中氧化应激增加的刺激。TGF-β对成纤维细胞的激活至关重要，其水平与胶原沉积的程度相关9。在早期疾病患者中IL-6水平升高，与皮肤受累程度相关8， 12，在ILD患者中IL-6水平升高13，似乎可以预测死亡率。IL-6通过促进成纤维细胞产生胶原蛋白和促进M2型巨噬细胞的生成促进纤维化14， 15。 　　3. 间质性肺病 　　（1）流行病学 　　高达90%的SSc患者在胸部计算机断层扫描（computed tomography，CT）16-19或尸检时发现ILD20，但是仅30%～40%的患者发展为有临床意义的ILD21。由于ACE抑制剂的应用和大剂量皮质类固醇治疗的减少，ILD成为SSc*常见的疾病特异性死亡原因，其所致死亡人数约占SSc死亡人数的30%6。尽管在疾病诊断和管理方面取得了进展，但这些患者的预后仍然很差，中位生存期为5～8年22。ILD通常发生在**个非雷诺症状出现后的5～7年，一旦发病，常常在疾病早期就伴随肺功能的大幅下降。因此，依据既往参与过临床试验患者的经验23，专家建议在这段时间内要频繁地筛查ILD。 　　有2项前瞻性研究探索了筛查ILD以促进早期诊断及治疗的可行性。Suliman及其同事17对在苏黎世大学随访的102例SSc患者进行了CT及肺功能检查，63%的患者存在ILD征象，然而，仅37.5%的患者用力肺活量百分比[FVC（%）]低于预测值的80%。在奥斯陆大学进行的一项类似研究中，Hoffman-Vold及其同事24证实64.6%的SSc患者存在ILD，但仅有34.0%的患者肺活量测定异常。两位研究者推断，肺活量测定不足以对SSc-ILD进行早期诊断，应考虑进行CT筛查。考虑到“正常”值范围广泛，肺活量测定缺乏敏感性和特异性很容易解释，并且它可能受到不累及肺实质病变的影响，如皮肤增厚导致胸部扩张受限或肌病导致肌无力。 　　（2）组织病理学和影像学特征 　　与其他结缔组织病相比，在高分辨率CT（high-resolution computed tomography，HRCT）上发现的实质病变在SSc中似乎更为常见，且更显著25。*常见的表现为好发于肺基底段及后段的磨玻璃影25-27（图1-1）。其他表现包括肺外周的网格影及实变影，明显的蜂窝状影少见25（图1-2）。扩张或充满液体的食管也提示SSc的潜在诊断（图1-2）。这些影像学征象反映了病理表现的情况。虽然存在多种组织学类型，但非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）似乎是*常见的，且纤维化型NSIP比细胞型NSIP更为常见28（图1-3）。普通型间质性肺炎（UIP）在少数病例中被报道29。其他组织学类型包括机化性肺炎、淋巴细胞增殖型，罕见情况下可见非坏死性肉芽肿和误吸的征象28（图1-4）。符合PH的表现可以见于同时存在PH和ILD的患者（图1-5）。 　　图1-1 胸部CT显示符合NSIP表现的磨玻璃影 　　图1-2 胸部CT显示UIP影像特征并伴有食管扩张 　　图1-3 NSIP，肺实质弥漫性均匀浸润，保留肺结构[苏木精-伊红（hematoxylin-eosin，HE）染色，原始放大倍数×2]。嵌图：慢性弥漫性淋巴浆细胞浸润累及肺泡间质（HE染色，原始放大倍数×20） 　　图1-4 显微照相显示的SSc具有误吸特征的慢性毛细支气管炎，可见小叶中心慢性炎症（箭头）（HE染色，原始放大倍数×3）。嵌图：显示局灶植物性物质和透明变性的吸入物（HE染色，原始放大倍数×20） 　　图1-5 患PH的SSc患者可见动脉壁明显增厚（HE染色，原始放大倍数×10）。嵌图： Movat五色染色突显内膜纤维增生（星号）和由内部（箭头）和外部（长箭）弹力层分割的被膜介质（Movat染色，原始放大倍数×20） 　　（3）间质性肺病的预测因素 　　ILD发生的危险因素见表1-3。与SSc-ILD相关的人口统计学特征包括男性、非裔美国人和dcSSc变体19， 30， 31。有甲襞毛细血管异常、指溃疡、超声心动图筛查有PH证据的患者，也应怀疑ILD19， 20， 30， 31。抗Scl-70抗体的存在增加了SSc-ILD发生的风险（高达60%～80%的患者），而抗着丝点抗体则具有保护作用21。 　　表1-3 SSc相关间质性肺病的预测因素