临床肿瘤学(第五版)

总论 　　**章　绪论 　　一、肿瘤的基本概念 　　中国医学家记载肿瘤的*早文献距今有3500多年，在商代甲骨文中出现了“瘤”这个字时，其“留聚不去”之意赋予了这一类疾病的内在词义。公元前的《周礼？天官》《黄帝内经》中已记述一些肿瘤的病状和治疗方法，并用“积聚”“噎膈”“乳岩”“石瘕”“癥瘕”等词来描绘。至公元1170年，《卫济宝书》**次应用“癌”字来描述恶性肿瘤。“癌”字中的“喦”意为山岩，形容恶性肿瘤形状如山岩、坚硬如山岩。 　　埃及在公元前1500年，不仅对肿瘤有了明确的描绘，还开始用砷化物油膏对有溃疡的肿瘤进行治疗。生活于公元前460～前370年的古希腊医师希波克拉底对肿瘤已有了比较明确的认识。而“恶性肿瘤”与“螃蟹”同为一词，则是公元150年时罗马皇帝的御医盖伦提出的，他在描述乳腺癌时发现癌性淋巴管炎的淋巴管的形状像螃蟹，就用“crab”给这类疾病予以命名，并演变到了今天英文的“cancer”。 　　1.肿瘤的定义 　　肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致细胞的异常增生而形成的新生物。 　　一旦肿瘤（尤其是恶性肿瘤）形成，则其生长为自主性，肿瘤特征通过细胞分裂遗传给子代，生长相对不受机体限制，生长旺盛无止境。肿瘤侵袭性生长对机体器官的破坏，以及异常代谢和异常的功能均对机体造成危害。肿瘤不同程度地失去分化成熟的能力，使肿瘤组织具有异常的形态。肿瘤形态的异常，是肿瘤病理学诊断的依据。 　　2.良性肿瘤与恶性肿瘤 　　肿瘤可分为良性肿瘤及恶性肿瘤。良性肿瘤的生长能力有一定限度，通常为局部膨胀性生长，其生长速度比较缓慢，可以压迫邻近组织器官，但通常不侵蚀破坏邻近组织，也不向远处转移，因此危害性较小。恶性肿瘤则往往增长迅速，并且有侵袭性（向周围组织浸润）及转移性，如未经有效治疗，通常导致死亡。 　　3.新生物及恶性疾患 　　医学文献有时使用“新生物”（neoplasm）这一名词，它的含义基本与“肿瘤”相同。 　　“恶性疾患”（malignancy）与“恶性肿瘤”没有多大差别。当然，malignancy泛指一切恶性细胞增生性疾病，包括各种恶性肿瘤及白血病。因此，malignancy可视为cancer的同义语。 　　4.癌与肉瘤 　　癌（carcinoma）与肉瘤（sarcoma）都是恶性肿瘤，从上皮发生的恶性肿瘤称为癌，如乳腺癌、支气管（肺）癌、胃癌、大肠癌等；从间胚叶或结缔组织发生的恶性肿瘤称为肉瘤，如骨肉瘤、淋巴肉瘤、纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤等。 　　5.癌症 　　目前，不论医学界或民间，都把所有的恶性肿瘤称为癌症（cancer），将carcinoma及cancer都译为“癌”。狭义的癌（carcinoma）指上皮来源的恶性肿瘤，而广义的“癌”或“癌症”则泛指所有恶性肿瘤，包括肉瘤及白血病在内。因此，骨肉瘤、淋巴肉瘤分别亦称为骨癌、淋巴癌，白血病亦有人称为血癌。这并不错误，但因carcinoma与cancer本有不同含义，而中文均译为“癌”，有时会造成某些混淆。 　　二、我国癌症的发病情况与趋势 　　近20年来，癌症已成为我国疾病死因之首，发病率和死亡率还在攀升，癌症成为我国所面临的*重要的公共健康问题。我国每年新发癌症病例占全球新发病例的22%，每年癌症死亡病例数占全球死亡病例数的27%。中国人口之众使得国人的数据对全球癌症防控意义重大。20世纪50年代初期，我国人口死因以传染病、结核病与新生儿疾病为主，癌症仅居死亡原因的第9或第10位。20世纪70年代调查资料显示，癌症已位居我国人口死亡原因的第三位，而某些省市如福建、浙江、江苏、上海居民的癌症死亡率已居各种死因的首位。20世纪80年代末，我国城市癌症死亡率达128.03/10万人口，占死亡总人口的21.88%，居各类死因首位；而农村人口癌症死亡率为112.36/10万人口，占死亡总人口的17.47%，在各类死因中居第二位（仅次于呼吸系统疾病）。据国家癌症中心2019年发布的年报数据显示，2015年我国新发癌症病例约为392.9万、癌症死亡病例约为233.8万，新发病例与死亡人数依然在持续增长，我国的癌症防控任务依然严峻。 　　肺癌在世界范围内发病率均居恶性肿瘤之首，也是我国发病率*高的恶性肿瘤和癌症死因之首。由于人种和饮食习惯、环境等差异，我国的癌症谱与西方发达国家相差甚大。我国*常见的4种癌分别为肺癌、胃癌、肝癌和食管癌，其病例占所有癌症病例的57%，而在美国这4种癌占所有癌的比例仅为18%。国人这4种癌病例占全球病例的1/3～1/2。由于国内早诊率和筛查率比较低，国内患者一般预后较差，生存期较短。 　　约60%的癌症是可以通过减少可控危险因素暴露来预防的，降低我国癌症发病率的*有效途径就是控制慢性感染。29%的癌症与慢性感染相关，主要是胃癌［幽门螺杆菌（Hp）感染］、肝癌（肝炎病毒HBV和HCV感染）和宫颈癌［人乳头瘤病毒（HPV）感染］。通过控烟和控制感染，通过立法控制空气和水污染将对于降低肿瘤的发病率产生积极影响。 　　我国癌症筛查、早诊和诊治工作也面临诸多问题与挑战，需要政府以及社会各机构层面的共同努力，以实现癌症的“三早”，即早期发现、早期诊断、早期治疗，并努力提高治疗水平，从而大幅提高我国癌症根治率并延长生存期。 　　三、癌症发生的分子机制 　　机体所有细胞均来源于单一受精卵，因此体内所有细胞都带有相同的基因信息。受精卵增殖和分化，形成胚胎，*后发育成为成熟的个体，其整个过程均涉及全部染色体组选择性和协调性的表达。当调节细胞活性中起关键作用的某些基因群发生突变或异常活动，导致细胞的正常调节过程受到破坏，细胞的增殖、分化与凋亡失去平衡，便可造成肿瘤的发生。 　　癌基因与抑癌基因：癌基因（oncogene）和抑癌基因（suppressive oncogene）直接参与肿瘤的发生及发展。癌基因是人类生命活动必不可少的，其正常功能是控制细胞生长、分化和凋亡，或者以不同的方式控制细胞生成和死亡。癌基因的表达产物对细胞增殖起正调节，当它们发生突变或过度表达，可致细胞的过度增生或异常分化；反之，抑癌基因的表达产物，则对细胞的增殖起抑制作用。当抑癌基因的结构与功能改变或抑癌基因丢失时，失去了对细胞增殖的负调节作用，也会发生细胞增生。 　　免疫监视与免疫逃逸：细胞恶变时它的表面就会出现新的抗原，这些抗原可被免疫系统细胞识别出是“非己”细胞的特征，从而调动免疫细胞进行防御直到*后消灭肿瘤细胞，机体免疫细胞的这种功能叫作“免疫监视”。尽管人体具有强大的免疫监视功能，但仍难以阻止肿瘤的发生和发展。在肿瘤生长的早期，由于肿瘤细胞数量少，不足以刺激人体免疫系统产生足够的免疫应答。待肿瘤生长到一定程度，形成癌细胞集团时，肿瘤抗原编码基因又发生突变，可干扰人体免疫识别过程，使肿瘤细胞得以漏逸，这种现象称为肿瘤细胞的“免疫逃逸”。 　　多基因多阶段发病机制：肿瘤发生的生物学基础是基因的异常。致瘤因素使体细胞基因突变，导致正常基因失常，基因表达紊乱，从而影响细胞的生物学活性与遗传特性，形成与正常细胞在形态、代谢与功能上均有所不同的肿瘤细胞。 　　人类对肿瘤发病机制的认识经历了一个漫长的过程，从过去单一的物理致癌、化学致癌、病毒致癌、突变致癌学说上升到多基因、多步骤、多因素综合致癌理论。近20年来，随着分子生物学的进步，特别是对癌基因和抑癌基因研究的深入，不仅使我们对癌症发生的机制有了深入的了解，而且，已有可能将这方面的研究成果用于癌症的早期诊断和基因治疗。而近10年来，人类基因组学、蛋白质组学等组学技术的快速发展使得我们对癌症的发病机制有了更深入的理解，同时也为开发更有效的防治措施提供了方向。 　　四、临床肿瘤学研究的历史与现状 　　在公元前1600年的古埃及文献中就已经记载了世界上*早的肿瘤外科手术。1809年12月在美国进行了**例现代肿瘤手术——卵巢肿瘤切除术，患者术后存活了30年。外科肿瘤切除手术的繁荣发生在19世纪中叶以后，麻醉术大幅度减轻了患者的痛苦，消炎药物和无菌操作术保证了手术的安全性，之后开始了100多年的肿瘤外科学持久平稳的发展历程。 　　肿瘤外科学在经历了100余年的发展之后，经历了从*大范围切除到*大限度保存脏器功能的手术理念转变，目前进入了智能微创时代。达？芬奇机器人系统作为目前世界上*先进的微创外科手术系统，超越了传统手术的局限，为微创手术带来了革命性的变革。手术中，通过进入人体内部的特殊镜头，术者可以自行调整镜头，高清晰的立体三维视觉形成光学放大10倍的高清晰立体图像。灵活的仿人手操作系统可完全模仿人手腕动作，突破了微创的极限，增加了手术精确度，减少了损伤和失血量，使一些复杂疾病使用微创治疗成为可能，为更多的患者带来福音，这也是人工智能技术在临床中成功应用的典范。 　　从1895年伦琴发现X线和1898年居里夫妇成功分离出镭，并首次提出“放射性”概念算起，放射肿瘤学至今已有100多年的历史。 　　1895～1945年：1902年，**例皮肤癌放射治疗（radiation therapy，RT，简称放疗）成功；1920年，200千伏级的X线治疗机诞生并成功治疗**例喉癌患者；1928年，第二届国际放射学会推广伦琴单位；1932年开始认可分割照射的方法学。 　　1945～1960年：1951年，加拿大生产了世界上**台远距外照射钴60机；1953年，放射生物学界提出了“氧效应”理论，逐步形成了放射生物学、放射物理学的学科队伍。 　　1960～1980年：在这20年中，放射肿瘤学以更加崭新的面目进入了繁荣发展时期，并形成了临床肿瘤学的一个重要分支学科——放射肿瘤学。 　　近20年来放疗技术快速发展，如今也已步入“精确放疗”的时代。精确放射治疗技术包括三维适形放射治疗（three dimensional conformal RT，3D-CRT）、调强适形放射治疗（intensity modulated RT，IMRT）、影像学引导下的放射治疗（imaging guided RT，IGRT）、生物适形放射治疗（biologically conformal RT，BCRT）等技术，代表了现代肿瘤放射治疗的发展方向。从3D-CRT、IMRT、IGRT到BCRT，恶性肿瘤放疗适形性得到进一步提高，适形水平也从物理学向生物学方向发展。 　　人类利用药物治疗肿瘤的历史悠久，公元前1000 多年就有利用一些重金属治疗肿瘤的记载。1942年，有人用氮芥治疗恶性淋巴瘤并获得成功，这一标志性事件开拓了化学药物治疗恶性肿瘤的先河。内分泌治疗也在此时开展，其标志就是将己烯雌酚用于治疗前列腺癌和乳腺癌。20 世纪50～80年代，不断出现人工合成的化学治疗（简称化疗）药并成功地应用到了临床，包括氨甲蝶呤、6- 巯基嘌呤和5- 氟尿嘧啶（5-FU）等。20 世纪80 年代以后，一整套包括药物的设计、合成和筛选，临床前药理试验，以及Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验的抗恶性肿瘤药物研究发展系统已经得到确立和完善，并以法律的形式颁布实施，此举有力地促使了大量的安全有效的抗肿瘤新药涌现。 　　近20年来，随着分子生物学技术的快速发展，肿瘤生物学的研究日益深入，人们对癌症的认识不断更新，发现了许多在肿瘤发生发展中发挥关键性作用的驱动基因靶点，并成功开发出相应的靶向治疗药物用于治疗干预。这些靶向治疗药物具有专门针对癌细胞的作用，因此具有特异性强且毒性较小的特点。以PD-1/PD-L1 单抗为代表的免疫疗法革命性地改变了肿瘤治疗的面貌，成为生物医药领域*受关注的对象。根据分子表达谱的不同预测预后和对药物治疗的反应，医生在兼顾疗效和毒副反应的同时，对患者真正实施个性化治疗。