天坛临床试验手册

**章概述 　　迄今，当代医学的发展已经帮助人类控制了诸多疾病，人群健康水平显著提高，预期寿命不断延长，生命质量进一步改善。这一切成就背后，是无数临床科研工作者的不断探索与无数患者的无私奉献。随着科技的发展，现代临床医学认识的进步由*初具有原始性、经验性和创新性的临床实践，逐渐过渡到依赖于临床试验的研究结果。 　　临床试验是一种以人为研究对象，比较临床干预措施和对照措施的效果及其临床价值的前瞻性研究。依据研究目的、样本量及研究时长，可以将临床试验分为Ⅰ～Ⅳ期。近年来，研究者发起的临床试验（IIT）逐渐成为医学界广泛存在的一种研究形式，更好地推进了临床研究的深度和广度。本章将在介绍临床试验的历史发展基础上，以 IIT为重点，对临床试验中的一般问题进行简要介绍。 　　**节　临床试验发展简史 　　临床试验是临床证据的基石，其发展经历了漫长的探索和实践过程。图1-1简单梳理了数百年间临床试验历史中的重大事件。1747年，为了探索坏血病（维生素C缺乏病）的有效治疗方法，James Lind医生在12名英国皇家海军中，开展了历史上的首部临床对照试验，对当时用于治疗坏血病的6种方法进行比较，得出了柑橘和柠檬治疗坏血病有效的结论。这项研究被视为现代意义上的首部临床对照试验。此后，临床试验中的随机、对照、盲法等关键要素被逐步提出：1784年，首部盲法临床试验出现；1801年，首部安慰剂对照临床试验出现；1898年，首部随机对照试验出现；1925年，临床试验理论体系在Fisher等学者的推动下开始建立；1943年，大规模多中心临床对照试验问世；1948年，以链霉素治疗结核病为代表的、现代规范的临床随机双盲试验陆续启动。20世纪90年代以来，临床试验的伦理原则、法律法规与报告规范不断完善，临床试验方法体系日趋成熟。 　　图1-1　临床试验大事记 　　第二节　临床试验的定义 　　依据是否对研究对象予以某种特定处理，可以将临床研究分为观察性研究和试验性研究，即临床试验（clinical trial）。临床试验是指研究者对受试者（subject）施加某种处理（treatment），如药物治疗、医疗器械、体外诊断试剂及手术等，然后观察该处理对受试者的疗效和不良反应，以评估其疗效与安全性。 　　具体而言，以药物临床试验为例，我国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）2020年发布的《药物临床试验质量管理规范》将其定义为：以人体（患者或健康受试者）为对象的试验，意在发现或验证某种试验药物的临床医学、药理学及其他药效学作用、不良反应，或者试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，以确定药物的疗效与安全性的系统性试验。通过这一过程，研究者有望在预设的时间范围及样本量下，明确药物对适应证的有效性，探索潜在的不良反应及其处置措施，在保障受试者合法权益的基础上，为试验药物的临床定位和规范应用提供高质量证据支持。 　　临床试验的定义涉及三个关键概念，分别是“试验单元”、“治疗”及对治疗的“评估”。 　　（一）试验单元 　　试验单元即目标人群中的研究对象，常用于说明研究结果所指向的意向性研究人群，可以是处于某种疾病特定阶段的患者或者健康受试者。 　　（二）治疗 　　治疗是指以人为试验单元所实施的各种干预，包括待评估的干预方式及用于与之比较的对照，如医药产品、膳食、手术、诊断性检查、医疗器械、健康教育、安慰剂（或不施加任何治疗）等。 　　（三）评估 　　临床试验的评估主要关注治疗的有效性和安全性。近年来，多项临床试验也先后对药物基因组学、治疗相关的生活质量及经济学（成本–效益分析等）等方面进行了评估。 　　第三节　临床试验的分期 　　依据研究目的、样本量及研究时长，一般将临床试验分为Ⅰ～Ⅳ期，见表1-1。 　　表1-1　临床试验的分期 　　（一）Ⅰ期临床试验 　　Ⅰ期临床试验是干预首次应用于人体的试验，包括初步的临床药理学、人体安全性评价试验及药代动力学试验，旨在明确人体对药物的耐受程度，为给药方案的制定提供依据。 　　（二）Ⅱ期临床试验 　　Ⅱ期临床试验是新药首次应用于目标患者。通过初步评价药物对目标适应证患者的疗效和安全性，为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。该阶段研究设计可根据具体的研究目的采用多种形式，根据有无对照组设置，可分为单臂试验和随机对照试验，另外，还包括随机撤药试验设计等。 　　（三）Ⅲ期临床试验 　　Ⅲ期临床试验又称为确证性临床试验，是新药临床研究的关键性试验。通过进一步验证药物对目标适应证患者的疗效和安全性，评价利益与风险关系，为药物注册申请的审查提供充分的依据。此阶段一般为具有足够样本量的随机、盲法、对照试验，并采用多中心试验。对于所有的创新性药物和治疗方法而言，均需通过Ⅲ期临床试验才有望获批上市。 　　（四）Ⅳ期临床试验 　　Ⅳ期临床试验是指新药上市后，由申请人进行的应用研究，或者是应药品监管部门研究要求而进行的一些研究。其目的在于考察广泛使用条件下的药物疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的获益与风险关系及改进给药剂量等。 　　此外，还有一种并非新药临床研究必需的0期临床试验，也称为人体微量给药（micro dosing）研究，是指早于Ⅰ期研究进行的临床试验，容许新药研究者使用微剂量在少量人群中进行药物试验，以收集必要的有关药物安全及药代动力学试验数据。 　　第四节　研究者发起的临床试验 　　IIT是国内外医学界广泛存在的一种研究形式。IIT是指由研究者（主要指临床医师）申请发起的，对已上市的药品、医疗器械或诊断试剂等干预措施开展的临床研究。 　　IIT研究更多不是以盈利或药品注册为目的，而是扩展和优化现有疗法，如上市药物新适应证发现或者比较多种临床治疗手段的优劣，以及罕见病治疗等，与企业发起的临床试验互为补充，更好地推进了临床研究的深度和广度，获得了更多的研究数据，为循证医学提供依据。IIT的特点在于研究者为申办者和责任人，研究者和所在研究单位将负责 IIT临床研究符合GCP原则。 　　对于IIT的管理政策，不同国家和地区间不尽相同。美国食品药品管理局（ Food and Drug Administration，FDA）将临床试验分为新药临床试验（ investigational new drug，IND）和非注册临床试验（non-IND）。IND需在获得 FDA许可并经过机构审查批准后，方可在FDA的监管下开展；而non-IND只需通过机构审查批准，即可在研究所在中心监管下开展，并不需要另行通知FDA。相应地，IIT按照注册性研究者发起的临床试验（IND-IIT）和非注册性研究者发起的临床试验（non-IND-IIT）进行管理，non-IND-IIT通过机构审查后，可由学术机构或医院自行管理，但得到的数据一般不能用于新药申报注册。而在欧盟，所有干预性研究均须向所在成员国药品监督管理部门递交临床试验申请（clinical trial application，CTA），该规定并不因申请者是研究者或是制药厂商而有所区别。 　　2021年9月，我国卫健委正式发布《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试行）》，在北京市、上海市、广东省和海南省先行试点实施。办法指出，所有医疗卫生机构开展的临床试验均应通过科学性及伦理审查，并充分尊重研究对象的知情权与自主选择权。此外，临床研究实行医疗卫生机构立项制度，未经机构批准立项者不得实施。立项审核通过时，临床试验的有关信息应在国家全民健康保障信息平台医学研究登记备案信息系统按要求完成上传。 　　第五节　临床试验的分类 　　一、常见的临床试验设计类型 　　（一）随机对照试验 　　随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）是采用随机分配的方法，将合格受试者分别分配到试验组和对照组，然后接受相应的干预措施（药物、医疗器械、生物制剂、手术、诊断试剂等），在相同的条件或环境下，同步进行研究和观测试验效应，并用客观的效应指标对试验结果进行科学测量与评价。 　　RCT是当前评价上市前新医疗产品、比较不同干预措施疗效和常见不良反应的标准设计方法，广泛应用于临床科研中。发表在《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine，NEJM）的CHANCE-2（Clopidogrel with Aspirin in High-Risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events Ⅱ）研究是一项典型的多中心、双盲双模拟、随机对照临床试验，旨在检验对于发病 24小时内的携带CYP2C19功能缺失等位基因的非致残性缺血性脑血管事件患者，与氯吡格雷联合阿司匹林治疗对比，替格瑞洛联合阿司匹林治疗是否能够降低3个月内卒中复发率。该研究在**天（基线随访）时，将受试个体1∶1随机分配至替格瑞洛联合阿司匹林组或者氯吡格雷联合阿司匹林组接受治疗。CHANCE-2研究设计见图1-2。 　　图1-2　CHANCE-2研究设计图 　　HR-NICE.高危非致残性缺血性脑血管事件。 筛查三种常见的CYP2C19等位基因（*2，*3，*17）；携带LOF指的是中间代谢型（*1/*2或 *1/*3）和弱代谢型（*2/*2或*3/*3或 *2/*3） 　　（二）整群随机对照试验 　　整群随机对照试验与RCT的不同之处在于随机分配的单位。多数 RCT的随机分配单位为个体患者，但在某些特殊情况下，可根据需要将一个家庭、一个小组甚至一个乡镇等集合作为随机分配单位，将其随机分配到试验组或对照组接受相应的干预。 　　当干预措施影响的是整个群体而非个体，或者干预措施虽然针对个体，但会影响整群中的其他个体时，选择个体化随机设计无疑是欠妥的，可能存在掩盖干预的真实效果的风险。此时，研究者可以考虑选择整群随机设计。2018年，《美国医学会杂志》（The Jour-nal of the American Medical Association，JAMA）发表的脑血管病医疗质量改进干预研究（Intervention to Bridge the Evidence-based Gap in Stroke Care Quality）——金桥工程（Golden Bridge）是一项典型的整群随机设计试验，旨在规范脑血管病急性期诊疗技术和医疗质量评价，落实指南在临床实践中的应用。该研究采用整群随机对照试验设计，依据所在省（市）、医院等级及基线卒中护理水平，在我国卒中中心联盟 31个省（市） 563家医院中抽取 40家医院合计 4 800名研究对象，随后按1∶1整群随机分配至干预组（多方面质量改善干预）及对照组（常规临床实践）开展研究。 　　（三）非随机同期对照试验 　　非随机同期对照试验是指试验组与对照组在同时期开展研究，但其分组并未遵循随机化原则，而是根据研究者/研究对象的意愿。该设计容易被研究者和研究对象接受、可行性好，但是较难保证组间均衡可比，更易受到混杂因素干扰。 　　在临床实际工作中，对于外科手术治疗、重症患者抢救或贵重药物的选择等情况，可能并不适宜做随机对照试验，而只能由医生或患者根据相关因素进行分组。以 2015年发表在《柳叶刀肿瘤学》（The Lancet Oncology）上的一项Ⅱ期、开放、多中心、非随机临床试验为例，该研究旨在评估直肠癌患者在放化疗和手术之间采用一定周期数的 mFOLFOX6治疗是否可以增加达到病理学完全缓解的比例。该研究将研究对象非随机地分为 4组：组1（对照组），采用以氟尿嘧啶为基础的放化疗加全直肠系膜切除；组 2（试验组），在以氟尿嘧啶为基础的放化疗和全直肠系膜切除之间加上 2个周期的 mFOLFOX6治疗；组 3（试验组），在以氟尿嘧啶为基础的放化疗和全直肠系膜切除之间加上 4个周期的 mFOLFOX6治疗；组 4（试验组），在以氟尿嘧啶为基础的放化疗和全直肠系膜切除之间加上6个周期的m