中国合成科学2035发展战略

总论 **节 合成科学的核心内涵与意义 合成科学（synthetic science）以化学的基本原理为指导，通过设计并发展实用工具实现可控的化学键活化、断裂和重组，并以适当的策略将相应的模式和工具进行整合，完成特定功能物质的合成。它是分子创制的核心和基础，包括化学合成（chemical synthesis）和生物合成（biosynthesis）两种重要方式，与生命、健康、农业、材料和能源等领域密切关联。 化学合成已有近200年的发展历史，展现了合成化学家卓越的智慧、强大的创造力和高度的主观能动性，不仅可以制造自然界中业已存在的物质，而且能主动设计、创造自然界中不存在的、有价值的分子，包括医药、农药、肥料、新材料及精细化工品等。化学合成彻底改变了人类社会的生产、生活方式，对科学发展、创新和人类进步起着重要的支撑和促进作用。 相较于化学合成，生物合成具有探究自然智慧和奥秘的使命。通过揭示天然存在的分子进化与演变基本规律，致力于回答“自然如何创造有功能的小分子”这一基本科学命题；通过建立基因和化学结构之间的逻辑关联，以酶促反应为桥梁，人工设计“细胞工厂”实现功能分子创制，加速功能分子的进化与演变并拓展其用途。作为合成科学的重要组成部分，生物合成在生命、健康、农业、材料和能源等领域发挥着越来越重要的作用。 第二节 合成科学的发展历程与趋势 化学合成创造了辉煌的历史，为人类的发展做出了重要贡献。1828年，弗里德里希 维勒（Friedrich W.hler）人工合成了尿素，首次打开了合成化学的大门。该工作彻底推翻了当时作为主流的神学观点，即生命体征的物质只能由生命体自身来创造，在科学史上具有里程碑式的意义。此后人们逐渐发现，通过化学合成不但可以在生命体外制备几乎所有生命体内存在的物质，而且可以创造出很多种生命体没有的物质。例如，1856年，威廉 亨利 珀金（SirWilliam Henry Perkin）合成了苯胺紫，该化合物可用作染料，极大地推动了纺织业的发展。在人类通过化学合成认识自然、改造自然的过程中，还有很多里程碑式的工作。例如，公认的合成大师罗伯特 伯恩斯 伍德沃德（Robert Burns Woodward）完成了维生素B12非常复杂的全合成工作；中国科学家完成了牛胰岛素的人工合成；塞缪尔 丹尼谢夫斯基（Samuel J.Danishefsky）首次实现了生物大分子药物促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）的人工合成。“合成创造价值，分子改变世界。”进入20世纪以来，化学合成在创造新物质的过程中，催生、带动和促进了诸多相关学科的发展，为科学研究和新材料的来源等开拓了新的领域，给人们的生活方式带来了巨大的变化。例如，1932年，格哈德 多马克（Gerhard Johannes Paul Domagk）合成出抗生素，开启了药物合成的伟大历程。此后，人工合成各类小分子药物取得了巨大的成功，如1997年上市的他汀类小分子药物立普妥，降低总胆固醇的疗效与安全性相当卓越，2012年的年销售额超过百亿美元；2013年上市的明星药物索菲布韦，12周即可治愈丙型肝炎，2014年的销售额即超过100亿美元。化学合成在新材料创制的多个阶段至关重要，是核心的推动力与创新驱动力。1953年发现的齐格勒—纳塔（Ziegler-Natta）催化剂，是有机高分子合成化学的历史性突破，可用于大规模合成高立体规整性的聚烯烃，从此开创了定向聚合的新领域，促进了合成塑料、合成橡胶、合成纤维等材料的诞生。自1888年发现**个液晶分子以来，历经百年的基础研究和技术研发，液晶显示器取代了笨重的阴极射线管显示器，成功应用于电脑、电视和手机三大产品屏幕及由此衍生的各种产品，推动了信息社会三大支柱产业的发展，为人类的生产和生活做出了巨大的贡献。此外，化学合成还为化肥、农药的生产提供了原动力和技术保障。氨是化肥工业和有机化工的主要原料，主要用于制造氮肥和复合肥料，也可作为工业原料和氨化饲料，用于制造硝酸、各种含氮的无机盐（如硝酸铵、磷酸铵和氯化氨）及有机中间体（如尿素）等。哈伯（Haber）和博施（Bosch）开创的催化合成氨技术，被认为是20世纪对人类*伟大的贡献之一。合成氨工业是关系国民经济的重要行业，是化肥工业的基础。如果没有合成氨、合成农药的发明，维持当今世界70多亿人口生存的粮食供应就将成为严重问题。 历经将近200年的发展，化学合成有效推动了制药及化学制造工业的发展，通过功能物质的创制改变了人类社会的生产、生活方式，对人类社会的文明起到极大的推动作用。然而，这些领域的发展也对化学合成在效率、生态、环保和功能等方面提出了更高的要求和挑战，需要进一步解决。 作为联系化学生物学和合成生物学的重要纽带，生物合成本质上是一个发生在生物体系中的合成化学过程，即利用生物体内的各种酶促反应，完成化学结构的逐步构筑过程。生物合成通常以天然存在的功能分子为研究对象，主要包括生物合成途径的建立和相关酶学机制的阐明两方面的研究内容，其研究范式和发展方式与物理学、化学和生物学及相关技术的进步息息相关，属于典型的交叉学科范畴。19世纪初，基于天然产物的纯化与鉴定，依据化学结构推测生物合成的逻辑，人们提出了一些生源途径的假说。1887年，奥托 瓦拉赫（Otto Wallach）在发现多种萜烯类化合物的基础上对其结构进行了比较分析，推测萜类化合物是由异戊二烯首尾相连而成的聚合体，由此提出了经验异戊二烯规则。Collie从地衣中分离出苔黑素和苷色酸，并在20世纪初推测该类化合物可能通过乙酰基首尾相连或烯酮聚合而成，这是聚酮理论的雏形。自20世纪50年代起，随着物理与化学技术的快速发展，生物合成研究逐渐脱离了没有实验支撑的“猜想”，进入对假说进行实验证据支持和验证的阶段。其中*重要的是同位素标记技术的应用，同时相关分离纯化技术和光谱技术的开发应用也极大地促进了生物合成实验科学的确立，重要成果包括：1953年，Birch完善了Collie的聚酮理论，提出该类化合物可能是基于乙酸的重复单元（—CH2—CO—）而形成的；同年，Ru.i.ka深入研究了萜烯类化合物的生物合成途径，提出生源的异戊二烯规则，即推测萜类化合物是由甲羟戊酸（mevalonic acid，MVA）途径形成的。20世纪70年代，生物化学的理论和技术开始得到有效运用，生物合成的研究深入到酶学水平。例如，Walker和Kniep等通过纯化得到脱氢酶、转氨酶、激酶、磷酸酶及糖基转移酶等，成功地在体外构建了链霉素（streptomycin）的部分生化反应体系，证实了链霉素的部分生物合成途径。20世纪80年代，随着微生物学、遗传学和细胞生物学等学科的进步，特别是分子生物学技术的广泛应用，生物合成研究进入一个比较快速的发展时期，从基因水平介入生物合成途径的解析逐渐成为一种主要的研究范式。1984年，Hopwood确定了放线紫红素的生物合成基因簇，并将获得相关基因的突变株分为7种类型，不同表型的突变株代表其生物合成过程中的不同阶段，从而建立了一个初步的放线紫红素（actinhordin）生物合成途径。1985年，Hopwood与Omura等在了解相关生物合成基因簇的基础上，首次利用基因工程的手段获得了杂交的新化合物，开创了通过组合生物合成扩展化学结构多样性的研究先河。2002年，Hopwood等完成了对模式菌株天蓝色链霉菌（Streptomyces coelicolor）A3（2）基因组的测序工作，标志着生物合成研究进入“后基因组时代”，采用基因组挖掘技术发现新分子和新机制逐渐成为研究的热点。随着包括脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）测序技术、DNA合成技术、DNA编辑技术与人工智能（arti.cial intelligence，AI）技术在内的现代生物学技术和生物信息学技术的快速发展，可以预见，未来生物合成的研究将会步入一个崭新的时代，将更加趋于理性和智能化。 随着对天然功能分子进化与演变规律认知的不断深入，生物合成研究必然从单纯的“学习自然”过程逐步迈向“超越自然”的目标。依靠酶学机制的阐明和生物合成途径的建立这一共性研究基础，近年来生物合成研究的内涵和外延都得到进一步的丰富和拓展，相关研究方向包括：基于基因组信息、从不同角度发掘生物体系制造潜力的新分子发现研究，有机结合体内组合生物合成和体外化学合成的新功能分子创制研究，以及结合化学合成和生物合成各自的优势、发展功能分子高效精准制备的新方法与新策略研究等。需要指出的是，生物合成研究有力地促进了传统的天然产物化学、药物化学及合成化学等在研究方法和思路方面的变化，同时也为21世纪初兴起的合成生物学在功能分子的创制研究方面提供了理论基础。 在当前形势下，化学和生物学的发展都在加速，特别是与生物学相关的科学和技术不断深入与进步，展现出广阔的发展前景，两门学科之间出现由点到面的快速融合和相互促进的趋势，带来了前所未有的创新机遇。化学合成有效支撑了生物合成的深入研究；生物合成则在催化机制、反应原理、合成策略、分子功能等方面为化学合成的发展提供了智慧。两者的交叉互融与相互促进具有重要的战略价值，推动了合成科学的变革和发展。因此，合成科学呈现出新的特点，也面临新的挑战：①它使物质合成更加绿色、高效，有助于解决传统合成中单纯采用化学合成或生物合成难以解决的环境、效率和生态问题；②合成的手段更加丰富，有望解决合成中的重大战略问题，如二氧化碳（CO2）的固定和高效利用、人工室温固氮、生物质的高效转化和利用等；③它有助于人们设计与合成更多、更好的新功能分子，满足和促进医药、健康、农业、食品、材料、能源、电子等多个领域的发展和创新；④充分发挥化学合成和生物合成各自的优势，取长补短，能够有效突破发达国家在合成科学中已经确立的技术优势和壁垒，助力我国在与物质科学相关领域的创新、发展和产业升级。 综上所述，合成科学已经成为包容了化学合成、生物合成、合成生物学等不同方向的系统科学，在取得突出成就的同时也面临着挑战和巨大的机遇。特别是，当今通过合成科学研究的进步加速认识自然、服务人类，高效、绿色获取功能物质和材料的需求前所未有。这要求化学和生物学及其他相关学科知识的高度融合，围绕重大科学问题和重要应用方向获取新知识，发展新方法和新技术，满足高速发展的人类社会需要。相关研究方向也得到欧洲、美国、日本、澳大利亚等发达国家和地区的高度重视。 本书的主要目的是从合成化学促进的合成生物学和合成生物学促进的合成化学两个方面入手，总结合成科学的研究特点、发展规律和趋势，凝练关键科学问题、发展思路、发展目标和重要研究方向，为合成科学未来发展的有效资助机制及政策提供建议。本书旨在通过战略研究，在化学合成与生物合成之间建立深度的科学链接，融合两者各自的独*优势，突破传统的学科研究范式，构建跨越化学合成与生物合成的合成科学新方向。其中，生物学促进的化学合成主要是指模拟生物催化（如酶催化的方式）进行化学合成的过程，在本书中将围绕“仿生反应”、“仿生催化”、“仿生天然产物合成”、“对酶进行人工改造的定向进化”和“酶催化反应驱动的活性分子合成”五个方面展开；化学促进的生物合成本质上是一个化学物质的合成过程，即利用各种酶促反应，完成化学结构的逐步构筑的过程，其研究体现在基因、蛋白（酶）、反应、途径和细胞等不同层次，在本书中将围绕“生物合成化学（新酶学机制与途径解析）”、“组合生物合成”、“新产物、新机制导向的基因组挖掘”、“异源生物合成”、“生物合成研究的技术、方法与策略”、“生物降解与转化”和“DNA信息存储与计算”七个方面展开。此外，对生物分子结构和功能关系的理解有助于各种生物功能大分子（如糖、蛋白质和核酸）的设计和发展，在本书中也将具体阐述。 第三节 我国合成科学的关键科学问题与发展方向 一、关键科学问题 近年来，我国在合成科学领域，尤其是化学合成与生物合成之间的交叉互融和相互促进方面取得了巨大的进步，各个主要方向都具备了一定的