癌症生物学

前言 第1章肿瘤概述与流行病学001 1.1肿瘤研究概述001 1.1.1肿瘤基础理论的研究历程001 1.1.2肿瘤研究热点002 1.2恶性肿瘤的流行病学概述004 1.2.1世界范围的恶性肿瘤流行病学004 1.2.2中国的恶性肿瘤流行病学006 1.3肿瘤诊断与治疗概述008 1.3.1肿瘤发病机制研究历史008 1.3.2肿瘤常见诱发因素008 1.3.3肿瘤常见诊断方法009 1.3.4肿瘤常见治疗策略009 1.4肿瘤相关分子遗传学概述010 1.4.1遗传学概念010 1.4.2遗传与基因组学010 1.4.3人类基因组概况011 1.4.4基因组DNA变异类型012 1.4.5生殖系变异和体细胞变异013 思考题013 拓展阅读文献013 第2章肿瘤的分类及本质特征015 2.1肿瘤细胞的前身是正常机体细胞015 2.1.1组织固定与切片是常规病理检测的基础015 2.1.2苏木精-伊红染色是常规诊断的关键手段015 2.2肿瘤的分类016 2.2.1肿瘤的分期和分级017 2.2.2肿瘤对机体的影响017 2.2.3肿瘤细胞的来源018 2.2.4上皮细胞的定义与胚层来源018 2.2.5常见类型肿瘤019 2.3肿瘤的本质特征023 2.3.1肿瘤的本质特征023 2.3.2肿瘤的本质是单克隆性增殖023 2.3.3支持肿瘤单克隆起源的实验证据024 2.4癌症的代谢025 2.4.1瓦尔堡效应025 2.4.2瓦尔堡效应的临床应用026 2.4.3抗代谢物与肿瘤治疗026 2.4.4肿瘤代谢的概括性特征027 2.5诱变剂与致癌剂028 2.5.1化学物质会致癌028 2.5.2吸烟与癌症发生028 2.5.3费城染色体030 2.5.4诱变剂030 2.5.5诱变能力的检测031 2.5.6致癌剂031 思考题032 拓展阅读文献032 第3章肿瘤与病毒033 3.1癌症是不是传染病033 3.1.1癌症研究领域的**个诺贝尔奖033 3.1.2劳斯与劳斯肉瘤病毒034 3.2常见病毒类型以及应用035 3.2.1病毒的分类036 3.2.2常见的疾病相关病毒036 3.2.3常用的病毒递送载体037 3.3肿瘤病毒与体外细胞转化038 3.3.1体外细胞培养技术038 3.3.2细胞转染实验038 3.3.3劳斯肉瘤病毒与细胞体外转化039 3.3.4体外转化细胞的特征040 3.3.5逆转录酶的发现改写中心法则040 3.3.6DNA病毒与细胞转化041 3.4瓦尔姆斯-毕晓普实验及其意义042 3.4.1瓦尔姆斯-毕晓普实验042 3.4.2病毒基因-原癌基因假说043 3.4.3病毒癌基因v-Src与细胞原癌基因c-Src043 3.4.4其他重要病毒癌基因044 思考题045 拓展阅读文献045 第4章从原癌基因到癌基因046 4.1病毒和非病毒来源的癌基因046 4.1.1基因、蛋白质名称的一般书写规则046 4.1.2人类肿瘤相关的病毒046 4.1.3人类肿瘤相关的微生物047 4.2非病毒癌基因与病毒来源癌基因047 4.2.1基因转染实验助力寻找非病毒癌基因047 4.2.2DNA印迹法048 4.2.3非病毒癌基因与病毒来源癌基因一致048 4.3常见癌基因049 4.3.1癌基因Src049 4.3.2癌基因Ras049 4.3.3癌基因Myc050 4.3.4癌基因ErbB050 4.4点突变将原癌基因转变为癌基因051 4.4.1DNA点突变及其类型051 4.4.2点突变将原癌基因Ras转变为癌基因051 4.4.3Ras基因家族052 4.4.4不同组织来源的肿瘤中有不同的RAS基因点突变052 4.4.5CTNNB1基因点突变053 4.4.6BRAF热点突变055 4.4.7IDH热点突变056 4.4.8组蛋白H3057 4.4.9PIK3CA热点突变058 4.4.10EGFRL858R突变058 4.5基因扩增将原癌基因转变为癌基因059 4.5.1MYC原癌基因拷贝数扩增059 4.5.2EGFR扩增059 4.5.3MDM2扩增060 4.6染色体易位将原癌基因转变为癌基因060 4.6.1MYC基因染色体易位与伯基特淋巴瘤060 4.6.2BCR-ABL和慢性粒细胞白血病062 4.6.3PML-RARA和急性早幼粒细胞白血病062 4.6.4TMPRSS2-ERG和前列腺癌062 4.7原癌基因转变为癌基因的其他方式063 思考题064 拓展阅读文献064 第5章癌症与信号分子、受体066 5.1生长因子与受体酪氨酸激酶信号通路066 5.1.1生长因子066 5.1.2血小板衍生生长因子067 5.1.3PDGF和病毒癌基因sis068 5.1.4Src蛋白是酪氨酸激酶068 5.1.5激酶与底物068 5.1.6EGFR和erbB068 5.1.7EGFR是一个酪氨酸激酶069 5.1.8受体酪氨酸激酶分子结构和激活方式069 5.1.9受体二聚化与交互磷酸化070 5.1.10基因融合导致组成型二聚化受体071 5.1.11配体非依赖组成型Kit激活与胃肠道间质瘤072 5.2癌症与核受体、性激素073 5.2.1核受体073 5.2.2雄激素与前列腺癌073 5.2.3去势抵抗性前列腺癌074 5.2.4雌激素与乳腺癌075 5.3癌症与其他类型细胞受体076 5.3.1细胞因子及其受体076 5.3.2TGF-β受体信号通路077 5.3.3Notch以及受体078 5.3.4经典Wnt信号与Frizzled受体078 5.3.5整合素079 5.4Ras蛋白的功能与调控080 5.4.1Ras是一个小分子GTP酶080 5.4.2Ras蛋白的细胞定位081 5.4.3热点突变对RAS酶活性的影响081 5.4.4Ras从不可靶向变成可靶向的肿瘤靶点082 思考题083 拓展阅读文献083 第6章癌基因细胞内信号通路084 6.1癌基因信号通路与肿瘤084 6.2生长因子与受体型酪氨酸激酶信号通路085 6.2.1Ras处于生长因子受体信号通路的下游085 6.2.2酪氨酸激酶的蛋白质结构域086 6.2.3生长因子-Ras信号传导机制087 6.2.4Ras蛋白通过激活Ras效应蛋白发挥功能087 6.2.5Ras下游信号通路088 6.3GPCR信号通路094 6.4整合素信号通路095 6.5JAK-STAT信号通路096 6.6Wnt/β-连环素信号通路097 6.7Hippo-Yap信号通路099 6.8其他“双重定位”信号转导通路101 6.8.1NF-kB信号通路101 6.8.2Notch信号通路102 6.8.3Hedgehog信号通路103 6.8.4TGF-β信号通路104 思考题105 拓展阅读文献105 第7章抑癌基因107 7.1抑癌基因概念107 7.2抑癌基因研究历史108 7.2.1细胞融合实验与肿瘤的隐性表型108 7.2.2**个抑癌基因RB的发现109 7.2.3二次打击假说110 7.3抑癌基因的功能分类及其失活机制110 7.3.1抑癌基因的功能分类110 7.3.2抑癌基因功能丧失的机制111 7.4典型抑癌基因的调控机制114 7.4.1抑癌基因RB114 7.4.2抑癌基因TP53114 7.4.3抑癌基因NF1114 7.4.4抑癌基因APC116 7.4.5抑癌基因VHL119 7.4.6抑癌基因PTEN123 7.4.7抑癌基因BRCA125 7.4.8抑癌基因TSC128 思考题130 拓展阅读文献130 第8章视网膜母细胞瘤蛋白及细胞周期调控与癌症132 8.1细胞周期检查点132 8.1.1细胞周期132 8.1.2细胞周期检查点134 8.2细胞周期调控的分子机制136 8.2.1细胞周期蛋白的周期性表达136 8.2.2细胞周期调控的核心CDK137 8.2.3cyclin-CDK复合体对细胞周期的调控138 8.2.4生长因子及受体信号通路对细胞周期的调控139 8.2.5泛素-蛋白酶体系统对细胞周期中的调控141 8.3Rb-E2F与细胞周期调控及癌症142 8.3.1Rb142 8.3.2Rb的细胞周期性磷酸化143 8.3.3E2F及其调节143 8.3.4癌症中E2F的角色144 8.4靶向CDK-Rb-E2F的肿瘤治疗策略144 8.4.1CDK抑制剂145 8.4.2直接靶向E2F活性的肿瘤治疗策略145 8.4.3E2F活性驱动的溶瘤病毒146 思考题146 拓展阅读文献147 第9章p53与肿瘤发生和治疗148 9.1p53的发现及功能148 9.1.1p53的发现148 9.1.2p53的功能149 9.1.3MDM2-p53负反馈151 9.1.4p53靶向的基因网络151 9.2TP53基因在人类肿瘤中的变异153 9.2.1TP53的热点突变153 9.2.2TP53的突变类型153 9.2.3TP53突变在肿瘤中的分布155 9.3p53蛋白的调控156 9.3.1p53的磷酸化修饰156 9.3.2p53的泛素化修饰156 9.3.3p53的乙酰化修饰157 9.3.4p53的甲基化修饰158 9.3.5突变型p53蛋白的调控158 9.4p53的靶向治疗策略159 9.4.1靶向p53错义突变肿瘤的小分子药物159 9.4.2靶向野生型p53肿瘤的治疗策略160 9.4.3蛋白水解靶向嵌合体的治疗策略161 9.4.4靶向截短的p53161 9.4.5靶向获得性功能的突变p53162 9.4.6基于p53的肿瘤免疫治疗162 9.4.7基于p53的疫苗164 9.4.8p53特异性抗体165 9.4.9基于p53的基因治疗165 9.5p53突变的合成致死靶点167 9.5.1合成致死的概念167 9.5.2p53突变的合成致死靶点168 9.5.3通过细胞周期停滞靶向突变型p53168 9.5.4靶向与能量代谢相关的突变型p53169 9.5.5突变型p53的其他潜在合成致死途径170 9.6p53与细胞死亡控制170 9.6.1细胞死亡概念及类型170 9.6.2p53介导的细胞死亡171 思考题172 拓展阅读文献172 第10章细胞永生化173 10.1细胞衰老173 10.1.1海弗里克极限173 10.1.2细胞衰老174 10.1.3细胞衰老标志物175 10.1.4细胞衰老与肿瘤177 10.2肿瘤细胞永生化178 10.2.1肿瘤演化历程178 10.2.2海拉细胞永生的秘密178 10.2.3体细胞永生化的天然屏障179 10.3端粒与端粒酶179 10.3.1端粒的发现180 10.3.2端粒的结构与功能181 10.3.3端粒酶的结构与功能183 10.3.4端粒功能障碍185 10.3.5端粒酶非依赖的替代端粒延长机制186 10.4永生化与肿瘤治疗187 10.4.1端粒与细胞衰老187 10.4.2消除衰老肿瘤细胞的治疗策略187 10.4.3靶向端粒维持的肿瘤治疗策略188 思考题189 拓展阅读文献189 第11章肿瘤的发生发展与演化190 11.1肿瘤演化中的独立驱动事件190 11.1.1肿瘤发生发展中需要几次独立驱动事件190 11.1.2促癌剂与肿瘤191 11.1.3肿瘤发生演化的中间状态192 11.1.4区域性癌变193 11.2肿瘤演化194 11.2.1肿瘤异质性194 11.2.2肿瘤演化路径模型194 11.2.3肿瘤演化路径对肿瘤诊断治疗的影响195 11.2.4达尔文进化论与木村资生中性进化论196 11.2.5肿瘤演化中的正选择、负选择和中性选择196 11.2.6dN/dS演化结果分析197 11.3肿瘤干细胞理论198 11.3.1肿瘤干细胞198 11.3.2肿瘤发生演化的理论模型199 11.3.3有关肿瘤干细胞理论的争议199 11.3.4癌症发生频率与组织干细胞分裂次数200 11.4炎症与癌症201 11.4.1慢性炎症概述201 11.4.2慢性炎症促进肿瘤发生发展202 11.4.3抗炎症药物抑制部分肿瘤发生203 11.4.4慢性炎症促进肿瘤发生发展的机制204 11.4.5炎症调控与肿瘤治疗205 思考题206 拓展阅读文献206 第12章基因组稳定性与癌症208 12.1基因组稳定性维持208 12.1.1基因组稳定性维持的研究208 12.1.2生物体避免突变累积的策略209 12.2DNA损伤210 12.2.1DNA暴露在水和氧中产生自发性损伤210 12.2.2DNA中的尿嘧啶211 12.2.35-甲基胞嘧啶脱氨基为胸腺嘧啶是一个诱变事件212 12.2.4腺嘌呤和鸟嘌呤也可以脱氨基212 12.2.5DNA碱基的丢失212 12.2.6DNA氧化损伤213 12.2.7DNA复制中错误碱基的掺入213 12.2.8电离辐射造成DNA损伤214 12.2.9紫外线辐射215 12.2.10烷化剂216 12.3DNA修复218 12.3.1损伤碱基的光致复活218 12.3.2碱基切除修复219 12.3.3核苷酸切除修复220 12.3.4错配修复220 12.3.5同源重组修复221 12.3.6非同源末端连接222 12.4DNA损伤修复与癌症223 12.4.1DNA损伤检测223 12.4.2错配修复缺陷和遗传性非息肉病性结直肠癌224 12.4.3微卫星不稳定性224 12.4.4范科尼贫血225 12.4.5毛细血管扩张共济失调症225 12.4.6着色性干皮病225 思考题226 拓展阅读文献226 第13章肿瘤血管生成227 13.1肿瘤血管生成研究历史227 13.2肿瘤微环境的组成与功能229 13.2.1免疫细胞229 13.2.2基质细胞232 13.2.3细胞外基质235 13.2.4外泌体235 13.3肿瘤血管生成的过程、机制与调控235 13.3.1血管生成的过程和调控236 13.3.2肿瘤缺氧与血管生成244 13.3.3肿瘤血管与正常血管的区别246 13.4肿瘤抗血管生成的临床研究247 13.4.1抗血管生成治疗的历史和发展247 13.4.2临床批准的抗血管生成药物248 13.4.3抗血管生成治疗的局限性和不良反应250 13.4.4联合治疗——从血管破坏到血管正常化251 13.5小结251 思考题252 拓展阅读文献252 第14章肿瘤转移及其机制254 14.1肿瘤侵袭和转移254 14.1.1肿瘤转移路径255 14.1.2肿瘤转移研究的历史255 14.1.3肿瘤转移与生存率256 14.1.4转移肿瘤相关的基因组DNA变异256 14.2肿瘤转移的过程与机制257 14.2.1肿瘤细胞的侵袭和迁移257 14.2.2侵入血管260 14.2.3肿瘤细胞在循环系统中的生存261 14.2.4肿瘤细胞的外渗262 14.2.5肿瘤细胞在靶器官的转移定植263 14.3肿瘤转移的器官特异性264 14.3.1骨转移265 14.3.2脑转移266 14.3.3肝脏转移266 14.3.4肺转移267 14.4转移瘤的诊断和治疗267 14.4.1用于检测转移的成像技术268 14.4.2转移肿瘤的治疗方法268 14.4.3肿瘤转移靶向治疗策略268 14.5肿瘤转移的实验模型270 14.5.1基于细胞体外培养的模型270 14.5.2研究肿瘤转移的实验动物模型270 14.5.3实验模型的优点和局限性271 14.6肿瘤转移研究的新兴领域271 思考题272 拓展阅读文献272 第15章肿瘤免疫274 15.1肿瘤免疫学概述274 15.2肿瘤免疫基础理论275 15.2.1肿瘤抗原275 15.2.2MHC与抗原加工呈递276 15.2.3适应性免疫细胞279 15.3抗肿瘤的免疫监视和免疫效应机制281 15.3.1自然杀伤细胞的抗肿瘤免疫效应281 15.3.2巨噬细胞的抗肿瘤免疫效应281 15.3.3CD8+和CD4+T细胞介导的免疫效应机制282 15.3.4B细胞介导体液免疫应答283 15.4肿瘤的免疫逃逸机制283 15.5肿瘤的免疫治疗284 15.5.1非特异性免疫治疗284 15.5.2肿瘤疫苗285 15.5.3过继性细胞治疗286 15.5.4抗体被动免疫治疗288 15.5.5免疫检查点抑制剂290 思考题292 拓展阅读文献292 第16章肿瘤基因组293 16.1DNA测序方法与应用293 16.1.1测序技术发展简史293 16.1.2主流DNA测序技术295 16.1.3测序技术的应用298 16.2肿瘤基因组研究历史300 16.3肿瘤基因组常规分析302 16.3.1肿瘤基因组变异检测303 16.3.2肿瘤驱动突变及其识别方法305 16.3.3突变模式分析308 16.3.4肿瘤异质性与演化分析311 16.4肿瘤基因组研究展望313 16.4.1单细胞技术在肿瘤生物学中的应用313 16.4.2空间组学在肿瘤生物学中的应用314 16.4.3肿瘤基因组复杂变异规律与机制315 16.4.4肿瘤非编码变异功能317 16.4.5肿瘤基因组与肿瘤精准医疗318 思考题321 拓展阅读文献321 第17章肿瘤大数据与人工智能322 17.1肿瘤大数据322 17.1.1肿瘤大数据的特点及基本类型322 17.1.2肿瘤大数据主要资源、数据库和研究队列324 17.2人工智能概述326 17.2.1人工智能发展历史和现状327 17.2.2人工智能、机器学习、深度学习的区别328 17.2.3深度学习模型的原理和主要类别330 17.3人工智能在肿瘤研究中的应用335 17.3.1人工智能与肿瘤诊断335 17.3.2人工智能与肿瘤预后336 17.3.3人工智能与肿瘤治疗338 17.3.4人工智能与肿瘤突变检测339 17.3.5人工智能与药物研发340 17.3.6人工智能其他应用场景342 思考题343 拓展阅读文献343 第18章肿瘤精准诊断和治疗345 18.1肿瘤精准诊断345 18.1.1液体活检345 18.1.2肿瘤遗传和易感基因检测347 18.1.3肿瘤标志物检测348 18.1.4单细胞分析349 18.1.5人工智能与肿瘤精准诊断349 18.2肿瘤精准治疗350 18.2.1肿瘤常规化疗药物350 18.2.2肿瘤靶向治疗351 18.2.3肿瘤精准免疫治疗359 18.3小结361 思考题361 拓展阅读文献361 索引363 图版370