当代妇产科学临床诊治基础与进展

　　《当代妇产科学临床诊治基础与进展》： 　　在脑部存在两个调节生殖功能的部位，即下丘脑和垂体。多年来的科学研究已揭示了下丘脑一垂体一卵巢激素的相互作用与女性排卵周期性的动态关系；这种动态关系涉及下丘脑一垂体生殖激素对卵巢功能的调节，以及卵巢激素对下丘脑一垂体分泌生殖激素的反馈调节，此为下丘脑一垂体一卵巢（H-P-O）的内分泌调节轴。近年研究还发现垂体和卵巢的自分泌／旁分泌在卵巢功能的调节中起重要作用。 　　在女性生殖周期中卵巢激素的周期性变化对生殖器官的作用，使生殖器官出现有利于生殖的周期性变化。在灵长类，雌性生殖周期若未受孕，则*明显的特征是周期性的子宫内膜脱落所引起的子宫周期性出血，称月经。因而，灵长类雌性生殖周期也称月经周期。 　　（一）下丘脑促性腺激素释放激素 　　1.化学结构GnRH是控制垂体促性腺激素分泌的神经激素，其化学结构由10个氨基酸（焦谷氨酸、组氨酸、色氨酸、丝氨酸、酪氨酸、甘氨酸、亮氨酸、精氨酸、脯氨酸及甘氨酸）组成。 　　2.产生部位及运输GnRH主要是由下丘脑弓状核的GnRH神经细胞合成和分泌。GnRH神经元分泌的GnRH经垂体门脉血管输送到腺垂体。 　　3.GnRH的分泌特点及生理作用下丘脑CnRH的生理分泌称持续的脉冲式节律分泌，其生理作用为调节垂体FSH和LH的合成和分泌。 　　4.GnRH分泌调控GnRH的分泌受来自血流的激素信号的调节，如垂体促性腺激素和性激素的反馈调节，包括促进作用的正反馈和抑制作用的负反馈。控制下丘脑GnRH分泌的反馈有长反馈、短反馈和超短反馈。长反馈是指性腺分泌到循环中的性激素的反馈作用；短反馈是指垂体激素的分泌对下丘脑GnRH分泌的负反馈；超短反馈是指GnRH对其本身合成的抑制。另外，来自中枢神经系统更高中枢的信号还可以通过多巴胺、去甲肾上腺素、儿茶酚胺、内啡肽及五羟色胺和褪黑素等一系列神经递质调节GnRH的分泌。 　　（二）垂体生殖激素 　　腺垂体分泌的直接与生殖调节有关的激素有促性腺激素和催乳素。 　　1.促性腺激素包括FSH和LH，它们是由腺垂体促性腺激素细胞分泌的。FSH和LH均为由α和β两个亚基组成的糖蛋白激素，LH的相对分子量约为28000，FSH的相对分子量约为33000。FSH、LH、HCG和TSH四种激素的α亚基完全相同、β亚基不同。α亚基和β亚基均为激素活性所必需的，单独的α亚基或β亚基不具有生物学活性，只有两者结合形成完整的分子结构才具有活性。 　　2.催乳素主要由垂体前叶催乳素细胞合成分泌，泌乳素细胞占垂体细胞总数的1/3～1/2。另外，子宫内膜的蜕膜细胞或蜕膜样间质细胞也可分泌少量的催乳素。催乳素能影响下丘脑一垂体一卵巢轴，正常水平的催乳素对卵泡的发育非常重要。过高的催乳素水平会抑制GnRH、LH和FSH的分泌，抑制卵泡的发育和排卵，导致排卵障碍。因此，高催乳素血症患者会出现月经稀发和闭经。 　　垂体催乳素的分泌主要受下丘脑分泌的激素或因子调控。多巴胺是下丘脑分泌的*主要的催乳素抑制因子，它与催乳素细胞上的Dz受体结合后发挥作用。多巴胺能抑制催乳素mRNA的表达、催乳素的合成及分泌，它是目前已知的*强的催乳素抑制因子。一旦下丘脑多巴胺分泌减少或下丘脑一垂体间多巴胺转运途径受阻，就会出现高催乳素血症。下丘脑分泌的催乳素释放因子包括促甲状腺素释放激素（TRH）、血管加压素、催产素等。TRH能刺激催乳素mRNA的表达，促进催乳素的合成与分泌。原发性甲状腺功能减退者发生的高催乳素血症就与患者体内的TRH升高有关。血管加压素和催产素对催乳素分泌的影响很小，可能不具有临床意义。 　　许多生理活动都可影响体内的催乳素水平。睡眠后催乳素分泌显著增加，直到睡眠结束。醒后分泌减少。一般说来，人体内催乳素水平在早晨5：00～7：00*高，9：00～11：00*低，下午较上午高。精神状态也影响催乳素的分泌，激动或紧张时催乳素分泌显著增加。另外，高蛋白饮食、性交和哺乳等也可使催乳素分泌增加。 　　（三）卵巢生理周期及调节 　　本小节将阐述卵巢内卵泡发育、排卵及黄体形成至退化的生理周期中变化及调节，以及垂体促性腺激素与卵巢激素相互作用关系；卵巢内激素关系与形态学和自分泌，旁分泌活动的关系使卵巢活动周而复始。 　　【卵泡的发育】 　　近年来随着生殖医学的发展，人们对卵泡发育的过程有了进一步的了解。目前认为卵泡的发育成熟过程跨越的时间很长，仅从有膜的窦前卵泡发育至成熟卵泡就需要85天。 　　始基卵泡直径约30μm，由一个卵母细胞和一层扁平颗粒细胞组成。新生儿两侧卵巢内共有100万～200万个始基卵泡，青春期启动时有20万～40万个始基卵泡。性成熟期每月有一个卵泡发育成熟，女性一生中共有400～500个始基卵泡*终发育成成熟卵泡。 　　初级卵泡是由始基卵泡发育而来的，直径大于60μm，此期的卵母细胞增大，颗粒细胞也由扁平变为立方形，但仍为单层。初级卵泡的卵母细胞和颗粒细胞之间出现了一层含糖蛋白膜，称为透明带。透明带是由卵母细胞和颗粒细胞共同分泌形成的。 　　初级卵泡进一步发育，形成次级卵泡。次级卵泡的直径小于120μm，由卵母细胞和多层颗粒细胞组成。 　　初级卵泡和次级卵泡均属窦前卵泡。随着次级卵泡的进一步发育，卵泡周围的间质细胞生长分化成卵泡膜，卵泡膜分为内泡膜层和外泡膜层两层。Gougen根据卵泡膜内层细胞和颗粒细胞的生长，把有膜卵泡的生长分成8个等级，具体如下： 　　次级卵泡在**个月经周期的黄体期进入第1级，1级卵泡仍为窦前卵泡。约25天后在第2个月经周期的卵泡期发育成2级卵泡，此时颗粒细胞间积聚的卵泡液增加融合成卵泡腔，因此这种卵泡被称为窦腔卵泡，从此以后的卵泡均为窦腔卵泡。卵泡液中含有丰富的类固醇激素、促性腺激素和生长因子，它们对卵泡的发育具有极其重要的意义。20天后在黄体期末转入第3级，14天后转入第4级，4级卵泡直径约2mm。10天后，在第3个月经周期的黄体晚期转入第5级。5级卵泡为卵泡募集的对象，被募集的卵泡从此进入第6、7、8级，每级之间间隔5天。 　　1.初始募集静止的始基卵泡进入到卵泡生长轨道的过程称为初始募集，初始募集的具体机制尚不清楚。目前认为静止的始基卵泡在卵巢内同时受到抑制因素和刺激因素的影响，当刺激因素占上风时就会发生初始募集。FSH水平升高可导致初始募集增加，这说明FSH能刺激初始募集的发生。但是始基卵泡上没有FSH受体，因此FSH对初始募集的影响可能仅仅是一种间接影响。 　　一些局部生长因子在初始募集的启动中可能起关键作用，如生长分化因子-9（GDF-9）和kit配体等。GDF-9是转化生长因子／激活素家族中的一员，它由卵母细胞分泌，对大鼠的初始募集至关重要。GDF-9发生基因突变时，大鼠的始基卵泡很难发展到初级卵泡。kit配体是由颗粒细胞分泌的，它与卵母细胞和颗粒细胞上的kit受体结合。kit配体是初始募集发生的关键因子之一。 　　……