基因修饰T细胞技术进展及临床应用

**章肿瘤免疫治疗技术及原理1

**节肿瘤免疫治疗简介1

一、肿瘤免疫治疗基础 1

二、肿瘤免疫治疗方法及进展简介6

三、全球肿瘤免疫治疗临床试验简介20

第二节基因修饰T细胞技术简介26

一、概述26

二、CAR-T细胞治疗时肿瘤抗原靶点的选择31

三、基因转染T细胞的方法32

四、CAR-T细胞治疗流程及质量控制33

第三节**代CAR-T技术41

一、**代CAR-T结构41

二、**代CAR-T技术的临床应用43

第四节第二代CAR-T技术46

一、第二代CAR-T结构46

二、第二代CAR-T技术的临床应用49

第五节第三代和第四代CAR-T技术51

一、第三代CAR-T技术51

二、第四代CAR-T技术54

三、增强CAR-T细胞治疗疗效的其他策略57



第二章CAR-T细胞治疗血液系统肿瘤进展63

**节概述63

一、血液系统肿瘤与CAR-T细胞治疗简介63

二、CAR-T治疗血液肿瘤靶抗原的选择64

第二节CAR-T细胞治疗急性白血病 67

一、急性淋巴细胞白血病67

二、CAR-T细胞治疗ALL临床试验分析68

三、CAR-T细胞治疗ALL文献报道分析68

四、CAR-T细胞治疗急性髓系白血病80

第三节CAR-T细胞在ALL治疗中存在的问题与展望83

一、CAR-T 细胞在ALL治疗中存在的问题83

二、CAR-T细胞在血液系统肿瘤治疗中的发展趋势85

第四节CAR-T细胞治疗慢性淋巴细胞白血病91

一、慢性淋巴细胞白血病91

二、慢性髓性白血病97

第五节CAR-T细胞治疗淋巴瘤99

一、淋巴瘤概述99

二、CAR-T技术在淋巴瘤临床试验中的应用100

三、CAR-T治疗淋巴瘤展望105

第六节CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤109

一、多发性骨髓瘤概述109

二、CAR-T技术在MM临床试验中的应用109

三、CAR-T技术治疗MM展望116

第七节同种异体（供体）来源的CAR-T细胞119

一、供体淋巴细胞输注119

二、同种异体CAR-T细胞的临床试验120



第三章CAR-T细胞在实体瘤中的应用125

**节CAR-T细胞治疗实体瘤概述125

一、CAR-T细胞治疗实体瘤临床试验概述125

二、CAR-T治疗实体瘤靶点的选择132

三、CAR-T细胞治疗实体瘤的肿瘤类型132

第二节CAR-T细胞在头颈部肿瘤治疗中的应用139

一、 成神经细胞瘤139

二、神经胶质瘤144

第三节CAR-T细胞在胸部肿瘤治疗中的应用154

一、 肺癌154

二、乳腺癌155

三、间皮瘤159

第四节CAR-T细胞在腹腔肿瘤治疗中的应用169

一、肝癌169

二、结直肠癌172

三、胰腺癌174

第五节CAR-T细胞在泌尿及生殖系统肿瘤治疗中的应用184

一、 卵巢癌184

二、肾癌189

三、前列腺癌191

第六节CAR-T细胞治疗骨肿瘤及皮肤软组织肿瘤198

一、 骨肉瘤和骨尤文肉瘤198

二、恶性黑色素瘤201

第七节可用于多种实体瘤的靶点204

一、 肝素酶靶点204

二、硫酸软骨素蛋白多糖4靶点204

三、受体酪氨酸激酶样孤儿受体1靶点205

四、其他靶点相关的临床试验205

第八节CAR-T细胞治疗实体瘤的现状和展望207

一、 靶点的选择207

二、CAR-T细胞在体内的增殖存活208

三、CAR-T细胞在体内的运输209

四、肿瘤微环境210

五、CAR-T细胞治疗实体肿瘤的展望211



第四章CAR-T细胞治疗并发症218

**节CAR-T细胞治疗并发症概述218

一、CAR-T细胞治疗的主要并发症218

二、文献报道CAR-T细胞治疗并发症分析220

第二节细胞因子风暴225

一、细胞因子风暴的发现和标志性事件225

二、CRS 的发病机制227

三、CRS临床诊断229

四、CRS临床治疗231

五、CRS风险防控236

第三节CAR-T细胞治疗相关性脑病241

一、CRES的概念241

二、CRES的病理生理244

三、CRES诊断244

四、CRES治疗245

第四节噬血细胞综合征/巨噬细胞活化综合征249

一、CAR-T治疗相关性HLH/MAS249

二、CAR-T细胞治疗相关HLH诊断250

三、CAR-T细胞治疗相关HLH/MAS治疗建议251

第五节其他CAR-T治疗相关并发症253

一、脱靶效应253

二、基因整合突变256

三、B细胞发育不良257



第五章TCR-T细胞治疗研究进展261

**节TCR-T细胞的定义与肿瘤识别261

一、抗原递呈262

二、TCR结构及其对pMHC的识别263

第二节TCR-T细胞治疗靶抗原的选择266

一、新抗原266

二、过表达抗原267

三、肿瘤-睾丸抗原267

四、组织分化抗原267

五、病毒抗原267

六、其他267

第三节TCR-T细胞治疗流程及影响因素268

一、TCR-T细胞治疗流程269

二、TCR-T细胞治疗的影响因素269

第四节TCR-T细胞临床试验及存在的问题273

一、TCR-T细胞治疗临床试验概述273

二、TCR-T细胞治疗血液系统肿瘤273

三、TCR-T细胞治疗实体瘤273

第五节TCR-T细胞治疗研究进展277

一、新抗原反应性TCR的鉴定277

二、CD4 TCR-T细胞的治疗作用277

三、TCRα链和β链连接序列的选择278

四、提高TCR膜表面表达效率278

五、TCR恒定区（C区）的选择279

六、其他降低TCR错配的策略279

七、增强T细胞活化信号279

八、提高TCR亲和性279

九、依赖MHC-Ⅰ类分子限制性TCR的CD4 T细胞280

十、延长TCR-T细胞的体内存活时间281



第六章CAR-T研究进展282

**节基因修饰通用型CAR-T细胞的临床应用282

一、基因编辑技术简介283

二、基因编辑技术应用于CAR-T细胞治疗的基础研究286

三、通用型UCART19临床试验288

四、目前开展的基因改造CAR-T细胞的临床试验进展292

五、通用型CAR-T技术和临床应用展望293

第二节CAR-NK研究进展295

一、CAR-NK概述295

二、CAR-NK的结构特点和制备296

三、CAR-NK临床治疗试验现状300

四、CAR-NK展望302

第三节CAR-T细胞免疫治疗临床推广所面临的工程化挑战304

一、前言304

二、CAR-T的临床操作过程及工程化问题306



中英文对照及英文缩写322