《临床药学监护》丛书——免疫抑制剂药物治疗的药学监护

　　《丛书：免疫抑制剂药物治疗的药学监护》：　　（2）了解患者是否具有应用免疫抑制剂的禁忌证。应了解患者的年龄、性别是否适宜使用免疫抑制剂；是否曾有服用免疫抑制剂的过敏史及其他药物不良反应史；是否存在不宜使用某些免疫抑制剂的特殊生理、病理状况，如是否为儿童、是否为孕妇或哺乳期妇女；是否存在严重的器官功能障碍，如肝肾功能不全；是否存在感染、肿瘤风险；是否存在可能与免疫抑制剂发生不良相互作用的合并用药等情况。如有不宜使用免疫抑制剂的情况，还应判断是绝对禁忌证还是相对禁忌证。　　（3）如果确定需要以及可以使用免疫抑制剂，则应考虑使用何种免疫抑制剂。此时应比较各类免疫抑制剂品种以及制剂类型的特点，结合患者的疾病特点，确保选择的免疫抑制剂品种、剂型、给药途径对于特定患者而言是*符合“安全、有效、经济”的优化标准的。由于不同的免疫抑制剂在药动学、药效学方面各具特点，特别是在代谢所依赖的不同肝药酶或非酶代谢途径上，应考虑其可能受到患者的遗传多态性及合并用药的影响。　　对于器官移植患者，一般选择免疫诱导联合三联免疫抑制方案，如巴利昔单抗免疫诱导，术后给予环孢素（或他克莫司）+吗替麦考酚酯+糖皮质激素的三联免疫抑制方案。视患者的病情，该方案可酌情采用西罗莫司、麦考酚钠、咪唑立宾替代相应药物，也有采用激素回避或激素撤除方案进行治疗的。对于自身免疫病，常以糖皮质激素作为主干用药，在此基础上，视病理特点酌情联合他克莫司、环孢素、吗替麦考酚酯或咪唑立宾，也有单独使用上述免疫抑制剂作为治疗手段的用药方案。　　（4）确定免疫抑制剂的种类后，还应综合考虑患者的病情及选定药品的药理学作用特点制订免疫抑制方案。治疗方案包括给药剂量、频次、疗程和给药途径等。　　1）给药剂量和频次：应按照不同的治疗目的选择剂量。钙调磷酸酶抑制药常按体重计算给药剂量，并视患者的治疗情况调整给药剂量与间隔。糖皮质激素的用量常采用逐步减量的方式进行调整，以在保持治疗作用的同时减少对下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenalaxis，HPA）的抑制。　　2）疗程：器官移植术后及自身免疫病常需终身服药，但药物种类及剂量需按照用药时间推移不断进行调整，依据定期的疾病评估结果拟定用药方案。　　3）给药途径：常口服给药，若情况特殊或病情紧急，也可使用环孢素或他克莫司静脉给药，以达到尽快控制排斥反应的目的。　　用药前，需注意使用的药物剂型，如环孢素主要为软胶囊制剂，他克莫司为胶囊制剂，而麦考酚钠为片剂，用药时应仔细阅读药品说明书中的给药说明，严格按照药品说明书上的要求服用药物。　　（5）借助基于基因多态性的精准医学。随着人类对于基因组学和遗传学的深入研究，尤其是后基因组时代的开启，越来越多的具有临床意义的基因被定位，更多的具有临床意义的基因多态性被揭示出来。伴随着人类药物基因组学和药物遗传学的飞速发展，药物使用、疗效及安全性评价实现由基于规律总结的“经验医学”模式、基于循证医学的“标准化医学”模式和“分层医学”模式向基于个体基因多态性的“精准医学”模式的跨越，药物治疗迎来“个体化”的时代。　　精准医学则是根据人体基因的特征和差异，预先确定患者对某种药物治疗潜在的疗效差异，针对患者个体的特点进行准确治疗。对某种药物疗效预期不好的患者，换用其他敏感药物治疗；对于发生不良反应风险较高的患者，警示医师和患者避免使用此类药物。精准医学是对传统标准化治疗的补充和完善，也是21世纪国际医学的发展趋势。精准医学的关键在于精准用药，即根据基因检测结果选择更为合适的药物治疗方案，根据基因类型规避用药风险，在使药品疗效*大化的同时，将不良反应风险降到*低。　　目前，美国FDA已批准在140余种药物的药品标签中增加药物基因组信息，涉及的药物基因组生物标志物有42个。我国在2015年也颁布了《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》以及《肿瘤个体化治疗检测技术指南（试行）》，为个体化用药基因检测提供了一致性的方法。　　临床可用于基因检测的免疫抑制剂主要包括钙调磷酸酶抑制药类、霉酚酸类、mTOR抑制剂类、糖皮质激素类和抗体类，通过对上述药物不同代谢基因位点的检测，明确患者对药物代谢的快慢程度，从而在经验性用药的基础上调整初始给药剂量，同时结合对免疫抑制剂的血药浓度监测，以尽快使血药浓度达标并发挥治疗作用，同时降低药物不良反应的发生率。　　2.治疗中监护药物治疗中的监护主要是动态地、有针对性地观察免疫抑制剂使用过程中的有效性和安全性。规范的治疗中监护应该在治疗前制订针对具体患者的药学监护计划。　　（1）治疗有效性的监护：对于器官移植和自身免疫病患者，服药是一个长期的过程。因此，对于治疗有效性的监护也是一个长期的过程，这取决于患者所患疾病的特点和评估周期。应根据患者的疾病种类和病情严重程度确定有效性评价指标，其中包括患者是否按照治疗计划切实接受既定的药物治疗（注意观察患者服药的规格、剂量、用药方法是否规范可靠）、患者的临床评价指标（如尿量、黄疸、发热等缓解情况）、辅助检查指标（如血常规、尿常规、肝功能、肾功能、肾脏循环免疫、血药浓度监测结果等）。同时，还应根据疗效确定上述指标的观察时机和频率以及评价标准，还应制订获得不同观察结果后的处置预案。　　（2）治疗安全性的监护：包括有计划地观察该药物、该给药途径治疗可能出现的各种近期和远期不良反应。近期反应如是否出现预期的或非预期的过敏反应、胃肠道反应、肝功能损害、肾功能损害等；远期反应如是否长期服用免疫抑制剂后出现严重感染、新发肿瘤以及心血管事件等。针对患者存在的特殊生理、病理状况，应有针对性地观察应用免疫抑制剂后存在或潜在的不良反应以及可能的相互作用。应按照免疫抑制剂的具体使用方案，拟定该方案的药物不良反应监测细节，如环孢素应关注肝肾毒性，需监测氨基转移酶、胆红素、尿素、肌酐水平及电解质变化情况；他克莫司则需关注血糖波动及神经毒性问题；吗替麦考酚酯则需重点监测血常规，判断有无骨髓抑制情况出现，并观察患者是否出现消化道症状如腹胀、腹泻等。　　此外，还需监测免疫抑制剂和其他药物合并使用时引发的药物不良反应，如他克莫司和利福平合用，因利福平为CYP3A4诱导剂，促进他克莫司的代谢，导致他克莫司的血药浓度降低，从而诱发排斥反应或降低对自身免疫病的疗效。此类药物不良事件应引起临床重视。　　临床应关注长期使用后带来的药物不良事件，如肿瘤、感染的发生情况，结合患者的疾病特点和个体化特征，对长期使用的免疫抑制剂进行风险评估，发现问题及时采取措施，包括调整给药剂量和疗程、更换相关药物以避免药物不良反应。　　……