肿瘤临床诊断与生物免疫治疗新技术

上篇 肿瘤临床诊疗 **章 概述 **节 恶性肿瘤的流行病学特征、特性及其诊断和治疗对策 根据世界卫生组织的*新流行病学调查数据，恶性肿瘤（癌症）仍是全球导致死亡的第二大疾病。癌症是一大类疾病的总称，泛指机体各个器官或组织的恶性增生。癌症由肿瘤细胞构成，肿瘤细胞的增殖能力远远快于正常细胞。一方面它们能快速占据生理优势，侵袭周围器官和淋巴结，并能形成远端多器官和多组织的转移。肿瘤的远端转移也是导致患者死亡的重要原因。另一方面由于肿瘤细胞增殖能力强，导致肿瘤细胞基因组不稳定，易发生突变。在各种选择压力下，肿瘤细胞快速进化，表现为免疫耐受和对化学治疗药物的抵抗。 一、全球肿瘤流行病学特征 全球恶性肿瘤的发病率和病死率呈现快速上升趋势。多种因素导致了发病率和病死率的上升，包括全球人口老龄化、人口数量增长、肿瘤检测技术的进步和人口寿命的延长。2018年，全球有1810万恶性肿瘤新发病例，960万人死于恶性肿瘤。从肿瘤的类型上看，肺癌仍然是所有肿瘤中发病率*高（占所有新发肿瘤的11.6%）和致死率*高的癌种（占所有肿瘤相关死亡病例的18.4%）。综合男女性别，在肿瘤的总发病率上，女性乳腺癌的发病率仅次于肺癌，占所有新发肿瘤病例的11.6%；排名第三的是男性前列腺癌，占总新发病例数的7.1%；按发病率高低，跟随其后的几大高发肿瘤分别是非黑色素性皮肤癌（nonmelanoma of skin，5.8%）、胃癌（5.7%）、肝癌（4.7%）、直肠癌（3.9%）、食管癌（3.2%）、宫颈癌（3.2%）、甲状腺癌（3.1%）和膀胱癌（3.0%）等。总体上，肺癌是病死率*高的肿瘤（占所有肿瘤病死病例的18.4%），胃癌和肝癌并列成为病死率排名第二的肿瘤。紧随其后的高致死肿瘤分别是乳腺癌（6.6%）、结肠癌（5.8%）、食管癌（5.3%）、胰腺癌（4.5%）和前列腺癌（3.8%）等。 在这里需要特别强调，肺癌的防治任重道远。肺癌仍然是发病率和致死率*高的肿瘤。2018年，全球新发肺癌病例210万，180万肺癌患者死亡，每5例肿瘤死亡病例就有1例是肺癌死亡病例。从全球范围来看，肺癌在东欧、西亚、北非和东亚地区是导致男性死亡的主要原因。在中国、日本和韩国，肺癌的发病率达到47.2/10万。发病率*高人群是东欧、法属波利尼西亚和密克罗尼西亚男性。肺癌发病率*低的是非洲地区东部、西部和中部。肺癌在女性人群中也是发病率和致死率*高的恶性肿瘤。北美、欧洲北部和西部、澳大利亚和新西兰地区也是肺癌女性高发区。中国女性肺癌发病率为22.8/10万。中国也属女性肺癌高发地区。中国女性肺癌值得关注的一个问题是非吸烟女性人群中肺癌高发的卫生问题：中国女性肺癌发病率与部分欧洲国家女性肺癌发病率相当，但是中国女性吸烟比例远低于这些国家。因此，导致中国女性肺癌的主要原因不是吸烟。近年来的一些报道指出，中国非吸烟女性肺癌高发的原因可能与做饭和取暖燃烧烟煤有关。吸烟无疑是导致肺癌的元凶，吸烟史、吸烟量、烟草的品牌、国家戒烟的强度和措施有效性都是导致各个地区肺癌发病率存在极大差异的因素。在全民范围内强制推行有效的控烟措施是降低肺癌发病率的主要手段。根据美国疾病预防控制中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）的权威数据，美国的吸烟人群数量已经降至历史*低点。2017年，美国吸烟人口占总成年人口的14%，约为3430万。相比2016年下降1.5%，相比1965年42.4%的成年人吸烟率，总体下降了67%。美国于20世纪60年代开启了“控烟时代”并建立了完善的和系统的控烟措施，涉及社区、医疗、健康教育、立法和社会行为等，投入大量的人力物力切实有效地降低美国成年人吸烟率。美国2018年新发肺癌234030例，发病率自20世纪80年代开始下降，自2005年开始，美国肺癌男性发病率以每年2.5%的速度下降，女性发病率以1.2%的速度下降。由吸烟引起的肺癌男性病死率相比1990年下降了45%，女性病死率自2002年下降了19%。过去几十年，控烟措施效果的显现，进一步加快了病死率的下降。自2011年开始，肺癌的病死率在男性和女性群体中分别以每年2.5%和1.2%的速度下降。 乳腺癌是女性人群中发病率仅次于肺癌的恶性肿瘤，2018年全球有210万例新发女性乳腺癌，4例女性肿瘤患者中就有1例乳腺癌患者。从全球范围来看，乳腺癌在澳大利亚、新西兰、欧洲北部和西部、北美的发病率*高，甚至超越了肺癌。比利时乳腺癌的发病率全球*高，而斐济乳腺癌导致的病死率全球*高。遗传因素和环境因素导致了乳腺癌。包括 BRAC1和 BRCA2基因突变等在内的遗传因素导致了5%～10%的乳腺癌，其余主要由非遗传因素导致。月经期、生育、口服避孕药使用、雌激素使用、饮酒和肥胖均是导致乳腺癌的危险因素。 二、危险因素 肿瘤的病因复杂，研究已发现遗传因素、社会因素、生活方式和环境因素及它们之间的相互作用均是导致肿瘤发生的直接或间接原因。众所周知，基因突变是导致肿瘤发生的直接原因，而基因突变可能来源于生殖细胞基因突变或者体细胞突变。体细胞突变是后天机体组织和细胞在有丝分裂过程中产生。因此，受外界环境和机体本身DNA错配修复能力的差异影响，细胞分裂次数越多，细胞产生突变的可能性越大。因此，随着年龄的增长，体细胞突变日益增多且在体内得到累积。因此，年龄是肿瘤发生的重要的危险因素。约100例年龄75岁及以上的男性就有21例会发生肿瘤；约100例年龄75岁及以上的女性有18例会发生肿瘤。随着年龄的增长，肿瘤的发病率也在同步增长。据估算，80%的新发肿瘤患者的年龄在50岁以上。此外，肿瘤患者的家族史、遗传易感性、不健康的饮食习惯、吸烟、致癌因素暴露和国家的人类发展指数（human development index，HDI）均有直接关系。 香烟被认为是导致恶性肿瘤发生的*大的危险因素。众所周知，吸烟能导致肺癌的发生；此外，吸烟能增加多种恶性肿瘤发生的风险，包括口腔肿瘤、鼻咽癌、口咽癌、喉癌、食管癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、急性髓系白血病等。2014年的数据显示，全球169180人死于吸烟导致的恶性肿瘤。吸烟是一种可戒的不良生活习惯，无论是主动吸烟还是被动吸烟均能引起肿瘤的发生。吸二手烟也是导致肿瘤的重要原因。美国有3%的肺癌是由于吸二手烟引起的，根据2014年的统计数据，美国非吸烟成年人约5840人由于吸二手烟导致肺癌。吸烟无疑是把自己置身于有害化学物质损伤的环境下，烟草燃烧产生的焦油富含苯并芘、镉、砷和亚硝胺等多种致癌物质，能引起机体DNA损伤，导致基因组和表观基因组的改变，*终导致癌症。其他烟草制品也与癌症相关，包括雪茄、咀嚼式烟草、鼻烟和水烟。它们虽然不被燃烧，但是这些烟草制品可能导致口腔肿瘤、食管癌、胰腺癌。电子烟是一种新兴的使液体尼古丁雾化的电子设备，在青年和青少年人群中较为流行。目前尚未有研究数据评估使用电子烟是否对使用者具有潜在的损害。但是，金属离子和有毒化学物质（如双乙酰）在电子加热线圈接触时，吸入的烟雾可能对肺造成损害。 肥胖是导致恶性肿瘤的第二大危险因素。体重超标会增加多种恶性肿瘤的患病风险，包括子宫内膜癌、食管癌、肝癌、胃癌、肾癌、脑膜瘤、多发性骨髓瘤、胰腺癌、结直肠癌、胆囊癌、卵巢癌、前列腺癌、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌和甲状腺癌。有证据表明，女性减重能减少其恶性肿瘤的患病风险。目前关于肥胖导致恶性肿瘤的具体机制尚未研究清楚，但是对这一现象有几种可能的解释。体重超重意味着体内存在大量的脂肪组织，这些脂肪组织会引起慢性炎症，导致DNA损伤和肿瘤细胞生长；另外，超重可能引起雌激素水平上升和胰岛素抵抗，这些因素可能促进肿瘤进展。那么超重的概念是什么？体重指数（body mass index，BMI）是通过计算一个人身高和体重关系来评价其身体体型状态的关键参数。欧盟标准 BMI＞40kg/m2属于严重肥胖、39.9kg/m2＞ BMI＞30kg/m2属于肥胖、39.9kg/m2＞ BMI＞25kg/m2属于过重、24.9kg/m2＞ BMI＞18.5kg/m2属于正常范围。 与肥胖、体重和体型相关的生活习惯，包括饮食、运动和饮酒也是导致恶性肿瘤发生的关键因素。肥胖已成为全人类面临的一个重要公共卫生问题。导致肥胖的主要原因是能量摄入与消耗的不均衡。人体每日摄入大量食物，食物消化分解后变成能量，除用于支持人体基本生命活动（如呼吸、血液循环和肠蠕动等）外，多余的能量将在身体以脂肪的形式累积，过多的脂肪累积*终导致身体肥胖。如果增加运动量消耗多余的能量，能减少脂肪的累积控制体重。反之，运动减少将促进肥胖，增加恶性肿瘤的患病风险。另外，饮食习惯与肿瘤发生也密切相关，如果摄入过多高热量食物、饮料、红肉和加工肉将会增加恶性肿瘤患病风险。因此，限制食（饮）用高糖高脂肪食物和饮品，以及限制食用红肉和加工肉，多吃蔬菜、水果和谷物是预防恶性肿瘤发生的良好生活习惯。饮酒是导致恶性肿瘤的危险因素，无论是酗酒、过量饮酒还是中等适量饮酒，均会增加对6种肿瘤的患病风险，包括头颈肿瘤、食管鳞状细胞癌、乳腺癌、结直肠癌、肝癌和胃癌。原因可能是乙醇被摄入后代谢成对基因组DNA和蛋白有毒性的产物。 病原体感染是恶性肿瘤发生的重要原因。现已知感染人体后能形成肿瘤的病原体包括人乳头瘤病毒、幽门螺杆菌、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、HIV、EB病毒和人类疱疹病毒8型等。此外，一些寄生虫对人体的寄生会导致胆囊癌、胰腺癌和膀胱癌。HPV的慢性感染会导致肛门癌、口咽癌、宫颈癌、阴道癌和阴茎癌。已发现了100多种HPV亚型，其中有13种可导致肿瘤的高危型HPV（HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV56、HPV58、HPV59和HPV66）。HPV主要通过性行为进行传播，感染HPV后，在女性人群中导致的肿瘤*常见的是宫颈癌。但近年来HPV疫苗的问世和接种的普及有望降低宫颈癌的发病率。慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染能引起患者肝纤维化、硬化*终发展成肝癌。另外，HBV感染会增加非霍奇金淋巴瘤的患病风险。接种针对HBV的疫苗能有效预防病毒的感染。HBV在我国被列入计划免疫，婴儿出生后就开始接种HBV疫苗，我国HBV表面抗原阳性的携带者比例逐年下降。但是，在我国仍然存在一定比例的人群没有接种过HBV疫苗、接种后未产生抗体或接种疫苗时间较长anti-HBsAg抗体转阴，这部分人仍然存在被HBV感染的风险。丙型肝炎病毒（HCV）的慢性感染也是引起肝癌发生的主要原因，同是也能增加非霍奇金淋巴瘤的患病风险。HCV主要通过血液传播、母婴垂直传播和性传播。目前尚未有预防HCV感染的疫苗上市，但是已有 Glecaprevir/Pibrentasvir二联病毒蛋白抑制药等药物上市，可用于抗HCV病毒复制，用药后大部分患者体内HCV可彻底清除。人类免疫缺陷病毒（HIV）感染机体后，会导致患者免疫功能下降并进一步发展为免疫缺陷综合征。免疫缺陷会导致患者发生机会性感染和肿瘤。HIV感染患者往往会发生几种特定的肿瘤，包括卡波西肉瘤、非霍奇金淋巴瘤和宫颈癌。HIV感染者体内出现这些肿瘤也标志着进展为艾滋病患者。EB病毒（Epstein-Barr virus）感染也能导致多种肿瘤的发生，包括霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、Burkitt淋巴瘤和弥漫性大 B细胞淋巴瘤。除病毒感染外，细菌感染也是肿瘤发生的重要原因。幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）感染是导致胃癌发生的重要原因。全球有50%的人口被幽门螺杆菌感染，但是大部分感染者症状不明显。我国是胃癌的高发地区，因此幽门螺杆菌感染的筛查对我国癌症的防治具有重要意义。 除上述危险因素外，我们日常生活中的空气、水、土地等环境中的致癌物质（如离子辐射、重金属、