淋巴瘤的中西医结合治疗

**篇 基础篇 **章 淋巴系统的生理和病理 淋巴系统是机体识别外来病原体和内部异常细胞，实现自我防御，维持自身稳态的核心组织。淋巴系统的异常会导致机体的抗感染能力下降，多种自身免疫性疾病及淋巴系恶性肿瘤的发生。本章主要内容包括淋巴系统的解剖结构、淋巴细胞的发育和功能，以及淋巴细胞恶性转化的基本原理。 **节 淋巴系统的构成 淋巴器官可分为一级和二级淋巴器官。一级淋巴器官是淋巴细胞从祖细胞发育成具有功能的或成熟的淋巴细胞的场所。主要的一级淋巴器官是骨髓，它是所有淋巴祖细胞定居和*初分化的场所。另外一个一级淋巴器官是胸腺，从骨髓来的祖细胞在此分化为成熟胸腺衍生（T）细胞。二级淋巴器官是淋巴细胞之间及淋巴细胞和非淋巴细胞之间相互作用，对抗原产生免疫应答的场所，包括脾脏、淋巴结和黏膜相关淋巴组织（mucosal-associated lymphoid tissue， MALT）。 一、 胸腺 胸腺是胸腺衍生细胞，即T细胞的发育场所。在胸腺，发育中的T细胞是由骨髓来源的淋巴祖细胞分化而来，并成熟为有功能的成熟T细胞。T细胞在胸腺获得了它们所有的特异性抗原受体，以应对将受到的抗原挑战。一旦T细胞发育成熟，就离开胸腺进入血液循环，并流经二级淋巴器官。 胸腺的每一叶被纤维性隔膜分成很多小叶，每个小叶由外部皮质和内部髓质组成。皮质含有一些致密的胸腺细胞群，这些细胞外观像淋巴细胞，大小稍微不均匀。着色较浅的髓质细胞分布较稀少，髓质含有松散排列的成熟胸腺细胞和由鳞状上皮细胞组成的紧密排列的特征性轮状结构，即胸腺小体。胸腺还有几种特殊化的上皮细胞（髓质上皮细胞、皮质上皮细胞及外皮质上皮细胞）及骨髓来源的抗原递呈细胞，其共同构成T细胞分化成熟的微环境（图1-1）。 图1-1 胸腺的解剖结构 胸腺是T细胞发育的场所。前T细胞通过小血管进入皮质，是CD4和CD8抗原双阴性的，随着T细胞在皮质内增殖和分化，T细胞获得CD4和CD8抗原，并经过进一步的阴性和阳性选择，*终只有那些对自身主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）分子有适当水平的、低亲和力的T细胞能达到*后的成熟阶段。被选择的胸腺细胞进入髓质，并进一步成熟和分化成CD4+或CD8+细胞，且将分别获得辅助性T细胞（Th细胞）或细胞毒性T细胞（CTL）的功能，并被允许离开胸腺。 二、 脾脏 脾脏是一个二级淋巴器官。二级淋巴器官提供了一个免疫细胞与细胞之间，以及与抗原相互作用的环境，以产生对抗原的免疫反应。脾脏是对血源性抗原产生免疫反应的主要场所。脾脏主要由白髓、边缘带和红髓组成。 白髓含有淋巴细胞和其他单个核细胞，这些细胞围绕从脾动脉分支而来的小动脉。这一圈的淋巴细胞组成小动脉周围淋巴鞘，小动脉周围淋巴鞘主要由T细胞组成，其中2/3为CD4+T细胞。围绕在人脾脏白髓小动脉周围的小动脉周围淋巴鞘是不连续的。中央小动脉的一些节段在通过淋巴滤泡区域也可能没有T细胞围绕。这些滤泡含有活化B细胞（activated B-cell， ABC）组成的浅色核心部分，其间夹杂有大的着色浅淡的巨噬细胞和树突状细胞。从切开的脾脏剖面观察，这些滤泡呈白色的小点状，称为脾淋巴滤泡，这些滤泡含有一个生发中心，与淋巴结中的次级滤泡有相同的解剖特点和功能。边缘带围绕小动脉周围淋巴鞘和淋巴滤泡。它由一网状组织构成，形成一个细网眼滤过床，是很多流经脾脏血液的门户。边缘带围绕着白髓，并缓慢融入红髓中，它含有的淋巴细胞较红髓多，主要是记忆B细胞和CD4+T细胞，特别适于对血源性抗原产生快速抗体免疫反应。另外，边缘带和红髓一样可以充血，以清除破损和衰老的红细胞和寄生虫。红髓由脾索的网状结构和脾窦组成，该区域主要含有红细胞，还有大量的巨噬细胞和树突状细胞。脾脏的这些解剖结构有助于脾脏发挥红细胞清除、血容量的调节及免疫功能（图1-2）。 图1-2 脾脏的解剖结构 三、 淋巴结 淋巴结是二级淋巴器官，它们形成抗原过滤网络的一部分，这些抗原来自间质组织液和从外周至胸导管输送过程中的淋巴液。因此，淋巴结是对组织抗原产生免疫应答的主要场所。 淋巴结主要由纤维小梁分隔形成的皮质滤泡和髓质组成，每个皮质滤泡含有密集成群的、小的、成熟的重复循环淋巴细胞，有一个B细胞区（皮质），一个T细胞区（副皮质）和一个包含T细胞、B细胞、浆细胞和巨噬细胞的中央髓质细胞索。一些滤泡含有直径1～2 mm的浅染色区，称为生发中心。生发中心是产生记忆B细胞，以及通过免疫球蛋白可变区体细胞超突变，使抗体亲和性成熟的特化场所。不含生发中心的滤泡称为初级滤泡，而含有生发中心的滤泡称为次级滤泡。 图1-3 淋巴结的解剖结构 浅层皮质淋巴滤泡周围是一层层的淋巴细胞，延伸到深层皮质，即副皮质，副皮质融入髓质细胞索。副皮质区主要由T细胞组成，髓质则含有散在的B细胞、树突状细胞、巨噬细胞等。淋巴结中的不同类型的淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞彼此相互协调，对淋巴液携带的抗原产生免疫应答（图1-3）。 四、 黏膜相关淋巴组织 黏膜相关淋巴组织是在各种腔道黏膜下弥散分布的淋巴细胞簇群，其中*重要的是胃肠道黏膜相关淋巴组织（GALT）和呼吸道黏膜相关淋巴组织（BALT），分别保护胃肠道和呼吸道上皮。GALT包括阑尾、肠集合淋巴结和大量的弥散淋巴组织。其中，Peyer斑是*重要的和高度组织化的肠道相关淋巴组织；BALT包括咽部的扁桃体和弥散的淋巴组织。构成呼吸道和消化道入口处的防御机构，称为咽淋巴环。除了消化道和呼吸道外，乳腺、泪腺、唾液腺及泌尿生殖道等黏膜也存在弥散的黏膜相关淋巴组织。与淋巴结和脾脏不同，黏膜相关淋巴组织没有包膜，不构成独立的器官，通过广泛的直接表面接触和体液因子与外界联系；黏膜相关淋巴组织中的B细胞多为IgA产生的细胞，受抗原刺激后直接将分泌型IgA释放到管腔，阻止病原体在黏膜生存。 第二节 淋巴细胞的主要类型、结构、发育和功能 淋巴细胞是一种具有特异性免疫功能的细胞。淋巴细胞也称免疫细胞，在机体特异性免疫过程中起主要作用。所谓特异性免疫，是指淋巴细胞针对某一种特异性抗原，产生与之相对应的抗体或进行局部性细胞反应，以清除特异性抗原。淋巴细胞的主要功能包括参与体液免疫、细胞免疫和分泌淋巴因子。淋巴细胞主要包括T细胞、B细胞和自然杀伤细胞（natural killer cell，NK cell，简称NK细胞）。T细胞产生于胸腺，主要在细胞介导的细胞毒性反应及迟发型超敏反应中发挥作用，T细胞还能产生调节免疫应答的细胞因子和辅助B细胞活化；B细胞能够凝聚并呈递抗原至T细胞，也是免疫球蛋白分泌型浆细胞的前体细胞；NK细胞主要负责自然免疫反应，针对感染性病原体及组织相容性抗原表达有所改变的转化细胞。 一、 B细胞 （一） B细胞的分化与发育 B细胞是由哺乳动物骨髓或鸟类法氏囊中淋巴样前体细胞分化成熟而来的。哺乳类动物的B细胞在胚胎早期是在胎肝分化成熟，而在胚胎晚期至出生后则在骨髓内分化成熟。成熟的B细胞主要定居于周围淋巴组织，如淋巴结皮质浅层的淋巴小结和脾脏红髓及白髓的淋巴小结内。在外周血中，B细胞占淋巴细胞总数的10%～20%。通常，B细胞是体内唯一能产生抗体的细胞，其特征性表面标志是膜表面免疫球蛋白，作为特异性B细胞受体（BCR）的重要组成部分，通过识别不同抗原表位而使B细胞激活，分化为浆细胞，进而产生特异性抗体，发挥体液免疫功能。 早期B细胞分化和发育与骨髓造血微环境密切相关。前B细胞在骨髓中必须经历选择过程，才能发育为成熟B细胞。B细胞分化的阶段可以分为在中枢免疫器官中的抗原非依赖期和在外周免疫器官中的抗原依赖期。 B细胞在中枢免疫器官——骨髓中的分化发育。骨髓多能造血干细胞经多能前体细胞分化为早期淋巴细胞前体，早期淋巴细胞前体分化为共同淋巴细胞前体，在骨髓中继续分化为祖B细胞、前B细胞，进一步分化为B细胞。B细胞的骨髓发育是抗原非依赖性的，可分为6个阶段：早期祖B细胞、晚期祖B细胞、大前B细胞、小前B细胞、未成熟B细胞和成熟初始B细胞。 骨髓基质细胞是B细胞发育的必要条件。首先，多能前体细胞表达FMS样酪氨酸激酶3（FLT3），与骨髓基质细胞表面的FLT3配体相互作用转导信号，促使向共同淋巴细胞前体分化；共同淋巴细胞前体通过黏附分子VLA4与基质细胞表面血管细胞黏附分子1相互紧密结合，又通过表达IL7受体与基质细胞分泌的IL7相互作用，促使向祖B细胞分化。同时，基质细胞分泌趋化因子SDF1（CXCL12），有助于驻留共同淋巴细胞前体；在祖B细胞阶段，B细胞表面受体酪氨酸激酶Kit（CD117）与基质细胞表面干细胞因子作用，诱导B细胞前体大量增殖，并向前B细胞分化。 （二） B细胞表面标志 B细胞表面*重要的分子，是BCR复合物。BCR复合物由识别和结合抗原的膜表面免疫球蛋白和传递抗原刺激信号的Igα/Igβ（CD79a/CD79b）异二聚体组成。B细胞表面的CD19与CD21及CD81非共价相连，形成B细胞的多分子共受体，能增强BCR与抗原结合的稳定性，并与Igα/Igβ共同传递B细胞活化的**信号。B细胞表面还有CD40、CD80、CD86、黏附分子［细胞间黏附分子1（ICAM1）、淋巴细胞功能相关抗原1（LFA1）］等组成共刺激分子，促进T细胞的增殖。此外，还有CD20、CD22、CD32等表面分子，其中CD20是B细胞特异性标志。临床上也利用这一点开展B细胞淋巴瘤的治疗。例如，利妥昔单抗是人鼠嵌合单克隆抗体，与B细胞表面CD20抗原结合后，通过抗体依赖的细胞毒作用、补体依赖的细胞毒作用等途径杀伤淋巴瘤细胞。 （三） B细胞亚群 根据是否表达CD5分子，外周的成熟B细胞分为CD5+的B1细胞和CD5-的B2细胞两个亚群。B1细胞占B细胞总数的5%～10%，主要定居于腹膜腔、胸膜腔和肠道黏膜固有层中。B1细胞在个体胚胎发育期即产生，具有自我更新的能力。B1细胞属固有免疫细胞，主要产生低亲和力的IgM，在免疫应答的早期发挥作用，尤其在腹膜腔等部位能对微生物感染迅速产生抗体，构成机体免疫的**道防线。B1细胞也能产生多种针对自身抗原的抗体，与自身免疫性疾病的发生有关。B2细胞是分泌抗体产生体液免疫应答的主要细胞。B2细胞在个体发育中出现相对较晚，定居于外周淋巴器官。在抗原刺激和Th细胞的辅助下，B2细胞*终分化成抗体形成细胞——浆细胞，产生抗体，行使体液免疫功能。初次免疫应答后保留下来的部分高亲和力细胞分化成为记忆B细胞，当再次感染时记忆B细胞可以快速分化为浆细胞，介导迅速的再次免疫应答。