药物化学

**章 绪论 学习要求 1. 掌握：药物化学的主要研究内容和任务。 2. 熟悉：药物化学的起源和发展历程；药品通用名称及化学名的命名规则。 3. 了解：新药研究的基础概念；商品名的作用及命名要求。 “药物化学”（medicinal chemistry）是连接化学与生命科学并使其融合为一体的交叉学科，是一门发现和发明新药、阐明药物化学性质、合成化学药物、在分子水平上研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域的一门重要的学科。 药物化学以化学学科为基础，与生物化学、药理学、药动学和计算机科学相互渗透，与药剂学、药物分析、制药工艺学及药事管理学等学科紧密相关，其研究内容既包含着化学科学，又必须涉及生命科学，是多学科配合、协调的一项重要工作。化学是构建与表征药物分子的主要手段，是药物的合成及机制研究的基础；生物学可以改变和丰富药物化学的内容；分子药理学、分子生物学及基因组学等为明确药物作用靶点、设计新药提供生物学基础；药理学、药动学、毒理学为药效学研究、安全性评价等提供实验模型、方法和参数；计算机科学及信息科学的发展为新药研究提供了重要的技术手段。 药物化学的总目标是创制新药和有效地利用或改进现有药物，以得到高效、低毒的药物。其核心内容是药物分子的设计和合成。药物化学研究的内容和任务主要包括以下几方面：①研究化学药物的化学结构特征、理化性质、稳定性状况、杂质来源等，为药物的质量标准制订、剂型设计及临床药学研究提供依据；②研究化学药物与生物体相互作用的方式，化学药物在生物体内吸收、分布和代谢的规律及代谢产物；③研究化学药物的化学结构与生物活性之间关系（构效关系，structure-activity relationships）、化学结构与活性化合物代谢之间关系（构代关系，structure-metabolism relationships）、化学结构与活性化合物毒性之间关系（构毒关系，structure-toxicity relationships），以及药物分子在生物体中作用的靶点、药物与靶点结合的方式，为合理、有效地应用化学药物提供理论基础；④研究化学药物的制备原理、合成路线及其稳定性，为药物的大规模生产提供科学依据；⑤新药的设计和发现，利用生物科学、现代信息学和计算机技术等手段，设计新的药物分子；或通过各种途径，发现具有进一步研究、开发价值的先导化合物（leadβcompound），对其进行结构改造和优化，创造出疗效好、毒副作用小的新药；或改造现有药物或有效化合物获得更有效、安全的药物。 **节 药物化学的起源与发展 药物化学，早期也被称为制药化学（pharmaceutical chemistry），起源于化学和生物科学的许多分支。*初，人们对于药物并没有明确的概念，但人类坚信在一些有特殊作用的植物中，一定存在有某种有生物活性的内在物质。自然环境中的植物在药物发展历史上做出了重要的历史贡献，如中国古代*早的药学专著《神农本草经》中就有将麻黄作为兴奋剂和发汗剂的记载，埃及埃伯斯纸莎草书（约公元前1500年）记载用海葱作为强心剂，是洋地黄的前身，由巴西吐根属中得到的吐根用作抗阿米巴药物。随着化学学科的发展及无数科学家不间断的探索，使人类的这种信念得以证实。 从18世纪开始，化学家开始对天然物质进行分析提纯，如药剂师舍勒（C. W. Sheele，1742—1786，瑞典）1769年提纯了酒石酸，1776～1786年从动植物组织中提取出大量的有机酸，如尿酸、草酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸、五倍子酸等。19世纪初到中期，化学已经有了相当的基础，使人们有可能探索天然植物中的有效活性成分。19世纪初从有效植物中寻找到了具有药用价值的小分子有机化合物，从阿片中提纯了吗啡，从古柯叶中得到了可卡因，金鸡纳树皮中得到奎宁等，为药物化学的形成提供了基础。1899年，阿司匹林作为解热镇痛药上市，标志着人们已开创了用化学方法改变天然化合物的化学结构，使之成为更理想药物的历史阶段，药物化学作为一门学科开始形成。 19世纪从实践中逐步建立的一系列有机化学理论，指导着人们对染料、香精、药物等有机产品进行进一步的合成利用[0]，成为药物化学发展的理论基础。药物化学和有机化学经历了漫长的不可分割的历史。有机化学家在进行天然有效成分提取鉴定的同时，依据有机化学的原理及方法，逐渐开始从事这些具有潜在活性的“原型”化合物、类似物及复杂分子的一些简单片断的合成，以筛选新的先导化合物。随着生物活性物质的不断发现，人们认识到合成产物比天然产物具有更好的活性和疗效。化学工业的兴起，Ehrlich化学治疗概念的建立，为20世纪初化学药物的合成和进展奠定了基础，如早期的含锑、砷的有机药物用于锥虫病、阿米巴病和梅毒等传染病的治疗，后来发展成为治疗疟疾、寄生虫和细菌性传染病的药物，成为那个时期治疗传染性疾病*有力的方法，由此奠定了化学治疗学的基础。 从20世纪初至60年代，是药物化学飞速发展的时代，在此期间，人们开始探索药物的药效基团、作用机制、受体概念和构效关系，发现及发明了现在所使用的一些*重要的药物，药物化学成功地扮演着纽带的角色，将化学、物理学、医学、生命科学及信息学等科学技术有机结合起来，各种战胜疾病的药物层出不穷。 20世纪初，药物化学的基本理论、基本方法、研究对象、应用领域逐步建立和完善，构效关系的研究也成为药物化学*基本的核心理论，20世纪20～30年代，神经系统药物如麻醉药、镇静药、镇痛药、解热镇痛药等重要药物已广泛使用，在当时实验药理学尚未发展的情况下，这类药物是以人类本身的体验作为药效的根据。在此期间，构效关系研究也开始在药物化学中起步，人们开始寻找起作用的“药效基团”，并对复杂的天然化合物进行结构修饰以寻找简化结构药用类似物，*典型成功的例子是通过对可卡因结构简化寻找药效基团得到普鲁卡因，进而发展出一系列局部麻醉药，这种新药研究模式盛行了许多年，至今仍是一种有效的手段。 20世纪30年代以后，随着磺胺类药物、维生素、生物碱、抗生素等强活性药物的出现，构效关系理论深入到立体结构的层次，认识到分子的空间排列及距离、分子的几何构型、光学构型、电子等排等性质均与药理作用有关。到20世纪50年代，随着抗代谢药物、受体拮抗剂等一系列药物的出现，构效关系的研究深入到药物如何到达作用部位并与受体相互作用的分子生物学水平。药物结构与生物活性关系的研究发展，为创制新药和先导化合物研究提供了重要依据，也使其成为新药研究的指导理论之一。 20世纪30年代中期发现了百浪多息和磺胺，1938～1945年合成了一系列的磺胺类药物，在此期间，磺胺类药物的构效关系和作用机制得到了阐明。药理学家伍德斯（Woods）与菲尔德斯（Fildes）论证了磺胺的作用机制是由于对氨基苯磺酰胺母核的化学结构与细菌代谢物对氨基苯甲酸结构类似，药物在细菌代谢中产生了竞争性抑制作用，由此建立了抗代谢学说，这一研究，不仅阐明了抗菌药物的作用机制，也为新药的研究开拓了新的途径和方法，根据抗代谢学说发现了一些抗肿瘤、利尿和抗疟疾等药物。 1940年青霉素疗效得到肯定，β-内酰胺类抗生素得到飞速发展。青霉素是**个被发现的抗生素，虽然它的发现是偶然的，但其医用价值至今仍是不可估量的。青霉素的成功促进了一大批抗生素的发现和使用。1942年，瓦格斯曼（S. A. Wakmann）从链霉菌中分离出链霉素，1943～1953年，土霉素、氯霉素、金霉素等相继问世。微生物药物成为发展较快的一类药物，人们采用半合成方法来研制新的抗生素，如β-内酰胺类抗生素利用6-氨霉烷酸（6-APA）或7-氨基头孢烷酸（7-ACA）作为母核，合成一系列耐酶、耐酸和抗菌谱广的半合成青霉素及头孢菌素，还合成了一些非典型β-内酰胺类抗生素，也有许多各种各样的半合成红霉素、利福霉素和卡那霉素衍生物相继问世，都比它们原型化合物更加有效及不良反应更少。丝裂霉素、博来霉素和阿霉素的发现，使抗生素的应用范围拓展到肿瘤的治疗，后来发展到致力于研究从微生物次生代谢物中寻找酶抑制剂、免疫调节剂等，如1989年从微生物发酵产物中筛选出的HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他汀，开辟了一个从微生物中不仅仅可以得到抗菌、抗原虫病或抗肿瘤药，而且还可以得到酶抑制剂或心血管疾病药物的新时代。抗生素的发现与发展大大提高了细菌感染性疾病的治愈率，化学治疗的领域也日益扩大，是药物化学对人类的重要贡献之一。20世纪80年代初，诺氟沙星用于临床，迅速掀起喹诺酮类抗菌药的研究热潮，随后各种沙星类药物上市，这类抗菌药物具有广谱、高效、不良反应小、与其他抗菌药无交叉耐药性等优点，喹诺酮类抗菌药的问世，被认为是合成抗菌药发展历史上的重要里程碑。 内源性活性物质的研究和使用始于19世纪。1901年分离得到**个激素药肾上腺素，但真正取得进展是自20世纪30年代，在此之前甾体激素的主要来源是动物脏器及分泌物，含量很少，因此解决问题的途径还需要化学合成手段。1935年，化学家鲁齐卡（Ruzieka）用胆甾醇合成了**个尚未从动物体中分离出来的甾体激素睾酮。20世纪50年代，甾体药物的全合成也取得了进一步的发展，科学家相继利用萘酚、醌类等小分子化工原料合成出结构复杂的甾体骨架。全合成方法不仅在理论上证实了甾体化合物的基本结构，同时也满足了用药的需要。以天然产物如薯蓣皂素和豆甾醇等为原料进行半合成，成为现代甾体激素药物的主要来源。在甾体药物合成的基础上，分别发展了一系列甾体皮质激素类抗炎免疫抑制药、甾体口服避孕药，甾体激素发展成为一类重要的药物，进而推动和促进了中枢神经兴奋药、降压药的合成研究及发展。 进入20世纪50年代后，新药研发的数量有所下降，药物在机体内的作用机制和代谢途径逐步得到阐明，寻找新药的方法着重于从生理、生化效应和发病机制开始着手研究，改进了单纯从药物的显效基团或基本结构寻找新药的方法。例如，利用潜效（latentiation）和前体药物（prodrug，也称前药）概念，设计能降低毒副作用和提高选择性的新化合物。1952年发现治疗精神分裂症的氯丙嗪后，精神神经疾病的治疗取得突破性的进展。非甾体抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）是20世纪60年代中期以后研究的活跃领域，一系列抗炎新药先后上市。 抗肿瘤药物研究一直是人们重点研究的领域之一。20世纪初，治疗肿瘤的手段只有外科手术及放射疗法，直到20世纪40年代**个抗肿瘤药物盐酸氮芥作为生物烷化剂用于临床，开始了肿瘤化学治疗的历程。随后，抗代谢类药物甲氨蝶呤，抗肿瘤抗生素，金属配位化合物，天然有效成分喜树碱、长春碱和紫杉醇，以及其他多种抗肿瘤药物的问世，成为20世纪抗肿瘤药物发展基础，也丰富了药物化学的内容。从20世纪50年代到现在，用于肿瘤药物的治疗研究，是药物研究及开发规模*大、投资*多的项目，人们冥思苦想，但结果并不如人意。目前，靶向药物、单抗等药物用于肿瘤治疗得到了稳步发展，人们也把很大希望寄托在人类基因组学及人类疾病基因组学上，希望寻找出治疗肿瘤的药物。 知识链接： 震惊世界的“反应停”事件 药物化学及新药研究在获得非凡成就的过程中，也遇到过重大挫折。20世纪60年代初期，联邦德国的一家制药厂生产了一种安眠药沙利度胺（商品名反应停），对妊娠呕吐有明显的疗效，一时各国争相上市，使用极为广泛。但很快发现（特别是欧洲）其中一部分生产的婴儿是缺乏上肢、手掌直接连在肩上的畸胎，亦称为为海豹儿。这就是震惊世界的“反应停”事件，它给人们敲响了必须重视药品安全性的警钟，促使各国政府在制定药事管理条例时规定，在上市前必须进行特殊药理实验（致癌、致畸、致突变）项目，也促进了手性药物及手性药理学的发展。对手性新药的研发，需要研究不同光学异构体对应的