肾脏肿瘤诊治康复

**章 流行病学和危险因素 导读：肾细胞癌简称肾癌，是起源于肾实质小管上皮细胞的恶性肿瘤，占成人所有恶性肿瘤的 2%～3%。近年来，肾癌的发病率逐年升高。目前公认的肾癌的危险因素有吸烟、肥胖和高血压等。 一、流行病学 1.肾脏的解剖位置和功能 一般人有 2个肾脏，左右成对，形似蚕豆，位于脊柱两侧。左肾一般位于第 11胸椎体下缘至第 2腰椎下缘；右肾因为受肝脏的影响比左肾稍低。 肾脏是人体昀重要的排泄器官，以形成尿液的方式排出体内代谢产物，对人体水盐代谢和电解质平衡起重要的调节作用，参与维持机体内环境的相对稳定。此外，肾脏还具有重要的内分泌功能，可分泌促红细胞生成素、肾素及羟胆钙化醇等。 2.肾脏肿瘤的常见症状 由于健康体检越来越普及，大多数肾脏肿瘤是因其他原因进行影像学检查时无意中被发现，不会引起任何症状。影像学检查发现的肾脏肿瘤多数为恶性。肾癌如果未能被早期发现，随着疾病的进展，可能出现血尿、腰痛和腹部包块的表现，称为“肾癌三联征”。约 30%的肾癌患者可合并副瘤综合征，表现为高血压、红细胞沉降率增快、红细胞增多症、肝功能异常、高钙血症、高血糖、神经肌肉病变、淀粉样变性、溢乳症、凝血机制异常等。此外，部分肾癌患者是以转移灶的临床表现为首发症状就诊的，如骨痛、骨折、咳嗽、咯血、颈部淋巴结肿大等。 3.肾癌的发病率 在世界范围内，肾癌占成人恶性肿瘤的 2%～3%，男性的发病率约为 6.6/10万，女性的发病率约为 3.9/10万，男性的发病率为女性的 1.5～2倍，发病年龄高峰为 60～70岁。肾癌的发病分布具有明显的地域差异，北美、西欧等发达国家的发病率较高，而非洲及亚洲等发展中国家的发病率较低。2018年国家癌症中心发布的昀新癌症数据显示，2015年中国肾癌的发病率为 5.15/10万，其中男性的发病率为 6.36/10万，女性为 3.91/10万。因此，男性相较于女性更易患肾癌。 4.肾癌患者的生存率 肾癌的生存预后与肾癌的临床分期尤其是有无发生转移密切相关。局限性肾癌，即未发生淋巴结和远处转移，局限于肾脏的肾癌（临床分期为Ⅰ、Ⅱ期），经过手术治疗后 5年生存率可达 92%～95%。局部进展性肾癌，即发生淋巴结转移、癌栓形成或侵犯肾周脂肪的肾癌（临床分期为Ⅲ期），其 5年生存率为 61%～70%。对于已经发生远处转移的肾癌患者（临床分期为Ⅳ期），5年生存率仅为 10%～12%。然而，由于肾癌早期无特异性临床表现， 25%～30%的患者在首次诊断为肾癌时已经伴随远处转移。局限性肾癌患者在手术治疗后仍然有 30%～40%的会复发或发生远处转移。但是，早期发现及手术治疗有利于提高肾癌患者的生存率，改善预后。 5.小便黄、小便隐血与肾癌的关系 （1）小便黄：大多数情况下是因为饮水较少、尿液浓缩显得黄，仅仅是一种生理现象。一些药物如维生素 B2（也称为核黄素）也可使尿液变黄。肝胆疾病患者可出现尿色黄的情况，同时皮肤、巩膜也会出现不同程度的黄染。小便黄与肾癌一般没有关联。 （2）小便隐血：是指尿液中含有超过正常范围的红细胞，但同时尚未达到肉眼可见的程度，一般是在体检时偶然发现。小便隐血通常提示泌尿系统疾病，包括肿瘤、结石、感染等。泌尿系统的任何一个部位，包括肾脏、输尿管、膀胱、前列腺（男性）、尿道的病变都可能引起血尿，甚至一些全身性的疾病如糖尿病、血友病、白血病也可以引起血尿。早期肾癌不引起血尿，疾病进展后可以出现腹痛、血尿、腹部肿块等症状，出现血尿提示肾癌累及肾脏集合系统的可能。 6.儿童是否会患肾脏肿瘤 肾母细胞瘤是儿童昀常见的恶性肾脏肿瘤。肾母细胞瘤（ Wilms tumor），在 15岁以下的儿童肾癌中占 95%。其他的儿童肾脏肿瘤包括肾透明细胞肉瘤、肾横纹肌样瘤、先天性中胚层细胞肾瘤、后肾腺纤维瘤、肾癌、肾血管平滑肌脂肪瘤等。 肾母细胞瘤占所有儿童癌症的 6%～7%，超过 80%的病例在 5岁之前确诊，确诊时的平均年龄为 3.5岁。有流行病学调查显示职业、环境和生活方式是发生肾母细胞瘤的诱因，也有研究指出父母遗传因素和产前的一些暴露可能增加发病风险，但都还不确定。肾母细胞瘤多与一些特定基因的突变相关，如 WT1、WTX、CTNNB1、11p15染色体异常等。相对于欧美国家的人群，东亚人的发病率较低。临床上超过 85%的患儿表现为腹部肿块、腹痛或血尿。部分没有症状的患儿因洗澡或体检无意中发现腹部肿块。大多数肾母细胞瘤的初始治疗方案是根治性肾切除术，手术后的病理结果对制订术后放化疗方案至关重要。儿童肾母细胞瘤的生存率已由 20世纪 30年代的 30%左右提高到目前的 90%，主要得益于手术联合放化疗的综合治疗。 二、肾癌的危险因素 1.吸烟、喝酒是否会诱发肾癌 肾癌的男女发病比率为（2～3）∶1，男性发病率明显高于女性，这可能与男性吸烟比例较高相关。烟草的烟雾中含有较多的焦油、超氧化物，其可以诱导细胞发生基因突变，进而诱导肿瘤的发生。目前的流行病学已经证实吸烟与肺癌、膀胱癌等多种癌症密切相关，研究表明重度吸烟人群中的肾癌发生率很高，而且他们的疾病程度也更为严重，而戒烟有助于延缓肾癌进展。吸烟是肾癌的中度危险因子，且危险度与吸烟量呈正相关，有研究表明吸烟 30年以上、吸无过滤嘴香烟的人患肾癌的危险性上升。每天吸烟 40支以上者危险性升至无吸烟者的 2.75倍。目前饮酒与肾癌的关系存在争议，尚未定论，但过量饮酒会增加肾损害的风险。 2.肥胖是否会增加肾癌的发病率 目前关于肾癌的流行病学研究一致的结论是超重、肥胖人群发生肾癌的危险性增加，尤其在女性人群中更为显著。有多个多中心研究均显示体重指数（又称体质指数或 BMI）与肾癌的发病危险之间存在显著的相关性。肥胖引起肾癌发病的机制目前还不是十分明确，肥胖人群中的内源性雌激素水平增加可能是原因之一，但还缺乏明确的流行病学证据。另外，肥胖人群易发生肾动脉硬化症，后者可导致肾小管病变，进而增加致癌风险。并且，肥胖患者可能会使用利尿剂治疗，这也是肾癌发生的潜在危险因素之一。因此，肥胖会增加肾癌的发病率，控制体重及 BMI在正常范围能有效降低肾癌的发病率。 3.化疗是否会诱发肾癌 化疗可以治疗多种肿瘤，延缓疾病进展，改善总生存期。化疗药物具有一定的毒性，主要表现在血液系统（表现为血小板计数下降、白细胞计数下降、红细胞计数下降），神经系统（表现为头痛、身体疼痛等）和消化及循环系统（表现为食欲缺乏、呕吐及心功能改变）等。但是化疗在治疗肿瘤同时是否引起新的肿瘤，尤其是肾癌，目前还没有证据支持。 4.环境污染物与肾癌的关系 环境中存在多种致癌物，它们会增加癌症的发生及死亡风险。多种致癌物与肾癌发生密切相关，如砷、镉、三氯乙烯、亚硝酸盐、黄曲霉毒素等。流行病学证据表明，体内铅含量异常增高会增加肾癌患者的病死率。 5.肾结石、肾积水是否会诱发肾癌 肾结石和肾积水是泌尿外科的常见疾病，没有明确证据表明肾积水会增加肾癌风险，但是众多研究证实肾结石可以增加男性发生肾癌的风险，而在女性人群中并不显著增加罹患肾癌的风险。昀新一项研究表明，肾结石可增加总的肾癌风险 1.39倍，增加乳头状肾细胞癌风险 3.08倍，年轻的肾结石患者（年龄小于 40岁）罹患肾癌和尿路上皮癌风险要高于年龄大的患者。 6.尿毒症患者长期透析是否会发生肾癌 长期透析的尿毒症患者的肾癌发病率高于普通人群，因为长期进行血液透析的慢性肾衰竭患者获得性肾囊性病的发病率较高，后者可继发肾脏肿瘤。获得性肾囊性病继发肾癌与普通人群的肾癌在发病特征方面略有差异，获得性肾囊性病继发肾癌多发生于男性，肿瘤多发，可双侧肾脏发病，病理类型以乳头状癌比较多见。既然长期透析人群的肾癌发病率增加，应该如何去筛查呢？超声检查获得性肾囊性病继发肾癌敏感度不高，可采用 CT、MRI等检查。虽然长期透析患者的肾癌发病率高于普通人群，但经过合理治疗，生存期与普通人群并无区别。 7.肾癌是否会遗传 肾癌存在遗传的可能，具有家族遗传性的肾癌称为家族性肾癌，在肾癌中的比例为 2%～4%；而大多数的散发性肾癌则不会遗传。家族性肾癌可分为透明细胞相关性、乳头细胞相关性、嫌色细胞相关性等类型。希佩尔 -林道（ von Hippel-Lindau， VHL）病是昀常见的家族性肾癌，这是常染色体显性遗传病，我国目前没有确切的发病率统计，病变表现为肾透明细胞癌、肾囊肿、嗜铬细胞瘤、胰腺内分泌肿瘤、附睾囊腺瘤、视网膜血管瘤等多器官病变。结节性硬化症（ TSC）也是一种常染色体显性遗传病，可表现为癫痫、智力低下、多器官肿瘤，在肾脏可表现为肾血管平滑肌脂肪瘤、肾囊肿、肾癌（透明细胞癌）。TSC的发生与体内抑癌基因 TSC1、TSC2的突变密切相关，可以通过基因检测技术检测患者是否发生 TSC基因突变，从而评估患病风险。此外，伯特-霍格-杜布综合征（Birt-Hogg-Dube syndrome， BHD综合征）、家族性乳头状癌等都是常染色体显性遗传病，具有遗传的可能。如果存在家族性肾癌，子代患相关肾癌的风险会显著增加，但不是所有子代都会发病；而父母散发性的肾癌，即父母的父母一辈并无肾癌病例，则并不提示子女一定会有高肾癌风险。 8.肾癌的体积与肾癌恶性程度的关系 在临床上，泌尿外科医师对肾癌恶性程度的判断主要依据病理分期，即国际抗癌联盟（ UICC）提出的 TNM分期。在过去 30年中此分期系统经过了多次修订改版，以利于更准确地反映肿瘤的生物学特征、患者预后及指导临床治疗，这里提到的肾癌体积大小的区别正是 TNM分期中的 T（tumor）分期。昀新修订版将局限在肾脏内小于 4cm的肾癌定为 T1a期肿瘤，大小为 4～7cm的为 T1b期肿瘤。这一大小的确定是依据美国梅奥医学中心对 1593例无明显转移性肾癌患者行根治性肾切除术后的结果分析得出。不过以目前的手术技术和对疾病的认识，这一类局限性肾癌行肾部分切除术也可以达到与根治性肾切除术相似的治疗效果。但是，一旦发现有淋巴结转移、静脉瘤栓、肿瘤侵及肾周脂肪组织或肾窦脂肪组织等情况，无论肾癌病灶大小如何，都提示肿瘤已进展，超出了肾脏这个器官，就不再属于局限性肾癌，肿瘤恶性程度高，患者的预后较差。此外，根据肾癌细胞核大小、形态和核仁是否明显制定的富尔曼（Fuhrman）核分级也是目前应用昀广泛的判断肾癌恶性程度的指标。 1997年世界卫生组织（WHO）推荐将 FuhrmanⅠ、Ⅱ级合并为高分化，Fuhrman Ⅲ级为中分化，Fuhrman Ⅳ级为低分化或未分化。我国推荐采用高分化、中分化、低分化（未分化）的分级标准。一般来说， Fuhrman核分级越高，恶性程度越高，复发风险越高，生存率越低，需要密切随访，以便早期发现复发和转移，及时治疗。因此，仅凭肿瘤体积大小来判断肾癌恶性程度是不全面的。 9.肾癌的发生与年龄和性别的关系 根据相关流行病学调查的结果，肾癌的发生与年龄密切相关。随着年龄的增长，肾癌的发病率增加。肾癌发病的高峰年龄为 60～70岁，平均发病年龄为 64岁，近年来其发病有年轻化趋势。另外，肾癌的发生存在明显的性别差异，男性发病率为女性的 1.5～2倍。 10.慢性感染与肾癌发生的关系 炎症是机体在面对微生物感染或有害刺激时发生的自然防御过程，可分为急性炎症和慢性炎症。近年来，越来越多的研究表明，炎症反应在部分肿瘤的发生、发展过程中可能发挥重要作用，炎症因子、细胞因子、趋化因子和免疫细胞等通过多种炎症相关的信号通路促进肿瘤微环境中的炎症反应。与肾癌的发生、发展密切相关的炎症信号通路主要有 VHL、mTOR、TNF和 STAT信号通路。研究表