中西医治疗扩张型心肌病:理论与实践

**章 扩张型心肌病的病因学基础 　　**节 扩张型心肌病的病因及流行病学 　　一、 扩张型心肌病的病因 　　心肌病（cardiomyopathy）是指引起机械和（或）电功能障碍的心肌疾病，可导致心脏扩张、肥大或限制性等病理生理学改变。本病可局限于心脏本身，亦可为系统性疾病的部分表现。扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是一种非缺血性心肌疾病，常伴有心肌结构和功能异常。扩张型心肌病以左心室或双心室扩张和收缩功能障碍为临床表现，且要排除冠心病、高血压、瓣膜病或先天性心脏病等病因。美国心脏协会（American Heart Association，AHA）将扩张型心肌病分为遗传性、混合性或获得性，而欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology，ESC)将心肌病分为家族性（遗传性）或非家族性（非遗传性）。《中国扩张型心肌病诊断和治疗指南》将扩张型心肌病分为家族性、获得性、特发性、继发性。世界卫生组织将扩张型心肌病定义为一种严重的心肌疾病，可因心力衰竭或心律失常等并发症而加重其心肌结构或功能异常，导致发病率和死亡率的增加。 　　（一） 定义 　　（1） 左心室舒张末期内径（left ventricular enddiastolic diameter，LVEDd）＞5.0 cm（女性）和＞5.5 cm（男性）（或大于年龄和体表面积预测值的117%，即预测值的2倍SD＋5%）。 　　（2） 左心室缩短分数（left ventricular fractional shortening，LVFS）<25%和（或）左心室射血分数（left ventricular ejection fraction， LVEF）<45%［辛普森（Simpson）法］。 　　（3） 发病时除外高血压、心脏瓣膜病、先天性心脏病或缺血性心脏病。 　　对家族性扩张型心肌病进行诊断时，上述标准用于诊断家族中的首发者，具体评估策略见图1-1。 　　图1-1 家族性扩张型心肌病患者的评估策略 　　基因型+：基因测试发现引起扩张型心肌病相关的基因分型 　　基因型-：基因测试没有发现引起扩张型心肌病相关的基因分型 　　扩张型心肌病患者的临床进程具有明显的异质性，这主要是由于广泛的遗传和非遗传触发因素。大多数患者在20~60岁出现症状，但儿童也可能受到影响（扩张型心肌病占儿童心肌病的60%）。尤其是家族性和特发性扩张型心肌病，患者可以长期无症状，甚至终生无症状，而遗传性扩张型心肌病的明显症状（腔室扩张、射血分数降低或纤维化）可以在早期发现。 　　扩张型心肌病诊断的准确性取决于常规无创和有创心脏检查与包括基因分析在内的分子和非心脏参数的综合评估。扩张的心室很容易用超声心动图识别；心血管造影术可以排除并存的冠状动脉疾病；心脏磁共振成像可以帮助成像，并用于确定是否存在炎症性的水肿和（或）纤维化；扩张型心肌病患者的心电图可能正常，也可能出现孤立性T波改变、左束支传导阻滞或房室传导延长等异常。窦性心动过速和室上性心律失常较为常见，20%~30%的患者有非持续性室性心动过速，动态心电图监测可捕捉到室性期前收缩和持续性或非持续性室性心动过速。窦性心动过速和室上性心律失常需要与致心律失常性心肌病相鉴别；一些遗传形式的扩张型心肌病可以通过临床症状来提示，这些症状有时被称为“诊断危险信号”包括皮肤色素沉着异常、骨骼肌病和神经感觉障碍（如耳聋和失明），这些症状表明扩张型心肌病是一种特定基因型的累及多系统的疾病。 　　尽管现代医学取得了重大进展，但扩张型心肌病仍缺乏完整的描述和理解。经过研究人员的不断努力，Pinto等于2016年发表了新的声明，提出了扩张型心肌病的修订定义（图12），试图涵盖本病的广泛临床特征及其随时间的变化。他们强调从无心脏扩张的临床前状态到孤立性心室扩张或心律失常性心肌病的进展，以心律失常为特征，如心肌炎、遗传缺陷及神经肌肉疾病中观察到的室上/室性心律失常和（或）传导缺陷。此外，他们还介绍了一种新的称为低动力非扩张型心肌病（the hypokinetic nondilated cardiomyopathy，HNDC）的疾病，它是与心室扩张无关的收缩功能障碍的显性阶段，与层粘连蛋白A/C缺陷引起的扩张型心肌病一样，疾病的*终“落脚点”依旧是扩张型心肌病。 　　图1-2 扩张型心肌病临床谱 　　扩张型心肌病患者应进行准确的家族史检查。全面检查应包括血清肌酸激酶，以评估骨骼肌受累。无论有无家族史，对扩张型心肌病患者都应进行基因检测和遗传咨询，并对一级亲属进行相关检查（体检、心电图、超声心动图）。先证者的阳性基因检测为亲属的确认性基因检测提供了可能，为后续的进一步检查提供指导。 　　近年来，关于扩张型心肌病的新概念指出，扩张型心肌病与致心律失常型右心室心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC）存在重叠，它们可能共享致病突变，如桥粒基因缺陷是已知的在扩张型心肌病和致心律失常型右心室心肌病中均可出现的突变。此外，致心律失常型右心室心肌病患者可以表现出左心室受累，而扩张型心肌病相关的一种临床表现则可能是右心室异位。也许在下一个分类中，这种具有特定基因缺陷的重叠形式会有相关的描述。 　　（二） 病因 　　扩张型心肌病的病因尚未完全清楚，近年来的相关研究揭示了包括基因突变、感染、炎症、自身免疫性疾病、毒素暴露及内分泌或神经肌肉在内的多种原因。其中，特发性和家族性疾病是扩张型心肌病*常见的病因。为了准确地确定扩张型心肌病的病因，需要进行大量的非侵入性和侵入性检查。事实上，许多被归类为特发性扩张型心肌病的病例，可以通过全面的评估实现对潜在病因的精确诊断。随着科学技术的高速发展，基因测序和分子研究技术亦不断进步，这些资源为临床医生明确疾病病因提供了很大帮助，使其可为患者提供精确的风险分层，提高患者护理水平，甚至可能于早期逆转疾病。此外，使扩张型心肌病临床异质性表现复杂的因素还包括性别、发病年龄（可能有急性或进行性表现）、进展率、明显心力衰竭的发生风险和心源性猝死的可能性等差异。*后，遗传倾向和环境因素在本病的发生发展中亦起着重要的作用。 　　1. 基因 　　下一代测序技术的发展为人类遗传学和基因组学的临床和研究开辟了一个新纪元。研究发现，扩张型心肌病基因编码的蛋白质具有广泛的细胞功能，编码细胞骨架、肌节、线粒体、桥粒、核膜和RNA结合蛋白等的基因突变都与扩张型心肌病有关。然而，基因和基因变体的治疗（区分致病基因和非致病基因，以及特定的基因变体）仍然是一个尚未解决的关键问题，散发性扩张型心肌病的遗传病因范围也仍未确定。 　　目前已有大量证据表明家族性扩张型心肌病可被视为具有遗传基础的疾病，一些基于家庭的研究已经证实，如果家庭成员接受临床筛查，15%~30%的扩张型心肌病患者可能被诊断为家族性扩张型心肌病。历史上，庞大的多代家族扩张型心肌病家系是大多数扩张型心肌病相关基因发现的起点。这种多代谱系为扩张型心肌病相关基因的变异因果关系提供了可靠的统计遗传学证据。*常见的引起扩张型心肌病的基因，包括LMNA、TTN、MYH7、TNNT2、RBM20、BAG3等，*初都是在大型扩张型心肌病家系中发现的。虽然家族性扩张型心肌病的遗传基础已被证实，但大多数扩张型心肌病似乎是散发性的。也就是说，即使对新诊断为特发性扩张型心肌病患者的家庭成员进行临床筛查，大多数家庭成员也没有扩张型心肌病的证据，故患者*终被诊断为非家族性（散发性）扩张型心肌病。目前为止，还没有人发表过大型多中心研究，对扩张型心肌病患者家庭成员进行系统的扩张型心肌病临床筛查，并进行外显子组或基因组测序以确定可能的遗传原因。 　　（1） TTN：TTN截断变异体是扩张型心肌病的常见病因。TTN基因编码肌联蛋白——Titin，这是已知在心脏中表达量*大的蛋白质。Titin起着“弹簧”的作用，为心肌提供被动张力，调节肌节收缩和信号转导。Titin是一种约35 000 kDa的大蛋白，由构成肌节的细丝和粗丝组成。Titin的I带区包括PEVK（脯氨酸谷氨酸缬氨酸赖氨酸）重复区，通常认为此区可以直接调节被动张力。PEVK区域包括N2A和N2B区域的羧基，N2A和N2B区域与fourandahalf LIM蛋白（FHL）相互作用，FHL为肥厚型心肌病的修饰物。值得注意的是，TTN在整个心脏发育过程中存在差异拼接，并适应不同的生理状态，包括心力衰竭。较大的N2A区域与更具顺应性的心室相关；相比之下，较小的N2B区域缺乏重复单位，与心脏僵硬相关。对患者心力衰竭TTN的深度RNA测序研究显示，该区域的外显子使用高度可变，这与心脏弹性的细微缺陷一致，该缺陷可能在左心室的不同区域发生变化。 　　既往研究中，只发现少数错义TTN变异与扩张型心肌病有关。但现在人们使用一种捕获所有TTN外显子的TTN特异性阵列设计后发现，20%~25%的非缺血性扩张型心肌病与TTN截断变异体相关。将多能干细胞诱导分化为心肌细胞可表现出肌节的缺乏，提示TTN截断时肌节的丢失可能会直接影响肌力。在上述研究和其他研究中也表明，在普通人群中TTN截断的频率较低，从1%~3%不等。扩张型心肌病的TTN截断倾向于分布在A带而不是I带，TTN截断也可能与轻度扩张型心肌病有关。*近的一项研究表明，在普通人群中截断变异与偏心性心脏重构有关，提示TTN截断可能是“高危”等位基因。TTN错义变异在致心律失常型右心室心肌病和其他类型的心肌病中已有报道。此外，TTN错义变异也见于骨骼肌病，包括常见的胫骨肌病。大量的TTN错义变异使得这些变异在扩张型心肌病患者的广泛基因检测中变得非常复杂。 　　（2） LMNA：LMNA错义和截断突变占遗传性扩张型心肌病的5%~8%。与TTN一样，LMNA突变是以常染色体显性方式遗传的。单个LMNA基因编码核纤层蛋白A/C，3′端的差异剪接导致两个蛋白质在其前566个氨基酸上完全相同；LMNA的突变可导致一系列的疾病，从早衰到肌病和扩张型心肌病。与层粘连蛋白A合成相关的基因突变可导致层粘连蛋白A（有时称为前体蛋白）的积累，这些与早老症——哈吉二氏综合征(HutchinsonGilford syndrome）有关；与常染色体显性扩张型心肌病相关的LMNA突变本质上是错义和移码，其突变可能发生在编码区的任何地方。扩张型心肌病相关突变与层粘连蛋白A的积累无特异性相关，故早老症与扩张型心肌病的基本机制似乎是不同的。导致常染色体显性扩张型心肌病LMNA突变的机制可能是多种缺陷的共同作用，包括显性负效应和单倍体不足。层粘连蛋白A/C参与许多不同的细胞过程，从调节基因表达、机械感应、DNA复制及细胞核到细胞质的运输。 　　LMNA基因缺失可引起机械信号缺陷。研究发现小鼠LMNA基因纯合缺失的细胞中存在机械信号缺陷，LMNA基因杂合缺失的雄性小鼠在晚年表现出心肌病特征。在LMNA基因缺失相关的扩张型心肌病发病人群中，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路被激活，在相对应的动物模型中，使用替西罗莫司或西罗莫司(雷帕霉素)抑制mTOR通路可以改善扩张型心肌病表型。另外，在此模型中，丝裂原激活蛋白激酶（mitogen activation protein kinase，MAPK）信号也表达增加，相关临床试验对12例LMNA基因缺失相关扩张型心肌病患者进行研究，发现服用A797（Array Biopharma，一种口服选择性p38 MAPK抑制剂化合物）抑制MAPK信号后，可以明显改善扩张型心肌病患者的临床症状。