创新药物研究基础与关键技术译丛--药物溶出试验、生物利用度和生物等效性:科学、应用及未来

第1章 药物溶出试验：基本原理和实际应用001
1.1 引言001
1.2 过去120多年的溶出科学002
1.3 溶出试验的基本原理004
1.4 影响溶出试验的因素005
1.5 药品生命周期：溶出的作用008
1.6 溶出试验：是灵丹妙药还是徒有其表? 009
1.7 本书的必要性010
1.8 总结011
参考文献011

第2章 生物利用度和生物等效性：制剂开发的基础和应用014
2.1 引言014
2.2 定义015
2.3 生物等效性试验：基础、进展和全球视角016
2.3.1 BA/BE研究设计018
2.3.2 样本量020
2.3.3 BE (接受)标准和统计学考量021
2.3.4 生物等效性研究：建模和模拟的作用023
2.3.5 BE的替代025
2.3.6 基于PD终点的和基于临床终点的BE评估026
2.3.7 监管要求028
2.4 当前的挑战和解决方案(对第14章的理解) 030
2.5 总结030
参考文献031

第3章 溶解度、溶出、渗透性和分类系统037
3.1 引言037
3.2 定义038
3.3 溶解度与溶解：哪一个是开发的关键? 039
3.3.1 溶解理论040
3.3.2 溶解度：药物开发的挑战! 043
3.3.3 增加溶解度：目的、理论和实际考虑! 047
3.4 溶出：固有溶出VS表观溶出047
3.4.1 溶出理论048
3.4.2 固有溶出与表观溶出049
3.5 渗透性与渗透(过程)：生物有效性的关键! 050
3.6 分类系统：理论与实用性考量! 051
3.7 总结053
参考文献053

第4章 溶出机制的理解：数学模型与模拟059
4.1 引言059
4.2 溶出机制：理论、假设和现实检验060
4.3 溶出理论/模型062
4.4 溶出机制(模型依赖法) 063
4.4.1 零级模型063
4.4.2 一级模型(Gibaldi-Feldman模型) 063
4.4.3 Makoid-Banakar模型063
4.4.4 Hixson-Crowell模型065
4.4.5 Higuchi模型065
4.4.6 Baker-Lonsdale模型066
4.4.7 Korsmeyer-Peppas模型066
4.4.8 Hopfenberg模型067
4.4.9 Gompertz分布模型067
4.4.10 El-Yazigi模型068
4.5 溶出机制(非模型依赖法) 068
4.5.1 Weibull分布模型068
4.5.2 统计平均时间模型069
4.5.3 其他基于统计回归的模型0694.5.4 序贯模型069
4.5.5 密度泛函理论(DFT) 070
4.6 溶出数学模型的相关性070
4.7 有目的的建模和模拟071
4.8 总结072
参考文献072

第5章 溶出试验方法：发明源自需求075
5.1 引言075
5.2 溶出试验方法的需求076
5.3 溶出试验方法077
5.3.1 溶出科学078
5.3.2 内在和表观溶出方法079
5.3.3 药典方法与监管视角的对比081
5.3.4 预测性试验方法和“生物相关性溶出”方法086
5.4 发明源自需求093
5.4.1 包括药物洗脱支架在内的控释注射系统093
5.4.2 口腔用药物制剂096
5.4.3 吸入产品099
5.4.4 半固体药物系统[包括透皮给药系统(TDDS)] 100
5.4.5 基于纳米技术的系统：纳米生物医药制剂102
5.4.6 其他104
5.5 永无止境的奋斗104
5.6 总结105
参考文献105

第6章 药物系统溶出试验的要点113
6.1 引言113
6.2 药物系统溶出试验的目的114
6.3 口服固体制剂114
6.3.1 常释/速释口服固体制剂115
6.3.2 调释口服固体制剂121
6.3.3 高端/创新调释口服固体制剂131
6.4 口服液体制剂1346.5 非口服制剂137
6.5.1 外用制剂137
6.5.2 注射剂145
6.6 基于纳米技术的药物递送系统149
6.7 保健品和天然产物150
6.8 结论：需要进行有目的溶出/释放试验! 152
参考文献153

第7章 溶出/释放试验数据（曲线）：要求、分析和监管预期161
7.1 引言161
7.2 学术探索162
7.3 早期开发163
7.4 药物开发阶段164
7.5 比较分析166
7.6 总结169
参考文献170

第8章 溶出试验自动化：近期进展和持续挑战173
8.1 引言173
8.2 溶出试验自动化：为什么要自动化以及什么需要自动化? 174
8.3 溶出试验自动化面临的挑战180
8.4 溶出试验自动化的未来展望180
8.5 总结182
参考文献182

第9章 体外-体内相关性：挑战的来源184
9.1 引言184
9.2 基本模型、方案和假设185
9.3 IVIVC的确定机制189
9.4 BSC和IVIVC 191
9.5 新药开发与仿制药开发中的IVIVC 192
9.6 局部/透皮给药系统中的IVIVC 193
9.7 非线性IVIVC 194
9.8 IVIVC预测误差的验证195
9.9 药品生命周期中的IVIVC：*终目标是什么? 195
9.10 总结196
参考文献197

第10章 药物制剂的生物相关溶出/释放试验方法开发200
10.1 引言200
10.2 BDM 开发的一般考虑201
10.3 口服给药系统201
10.3.1 胃肠(GI)生物相关因素模拟中的挑战：运动和流体力学203
10.3.2 口服给药系统的生物相关溶出介质204
10.4 吸入给药系统205
10.5 注射药物递送系统208
10.6 其他给药系统209
10.7 路线图209
10.8 总结211
参考文献211

第11章 生物利用度预测软件：虚拟还是现实！ 217
11.1 引言217
11.2 在药品开发中对模拟和预测的需求218
11.3 体内性能的模拟和预测：进退两难的境地! 220
11.4 生物利用度(BA)/生物等效性(BE)模拟软件：它们可以实现及不可实现的方面! 221
11.5 BA 预测软件潜在效用的局限性与价值226
11.6 总结227
参考文献227

第12章 IVIVC 在药物开发中的挑战和独特应用229
12.1 引言229
12.2 USP和美国 FDA 行业指南(1997)：操作挑战230
12.3 IVIVC的应用233
12.4 前瞻性IVIVC 234
12.4.1 背景235
12.4.2 过程235
12.4.3 应用237
12.5 回顾性IVIVC：监管机构问询的答复! 239
12.6 总结242
参考文献243

第13章 仿制药开发中的溶出试验：方法、要求和监管预期/要求246
13.1 引言246
13.2 仿制药开发过程：溶出试验的作用247
13.2.1 处方前研究248
13.2.2 原型处方249
13.2.3 前瞻性开发：以BE为目标的IVIVC! 250
13.2.4 预BE研究和正式BE研究251
13.3 仿制药系统：溶出的作用252
13.3.1 常见的PⅢ制剂———首仿申请252
13.3.2 PⅣ制剂253
13.3.3 探索505(b)(2)机会255
13.3.4 差异化产品和/或渐进式创新258
13.3.5 超级仿制药258
13.3.6 复杂仿制药259
13.4 仿制药：成品———溶出试验的作用260
13.4.1 暂时批准到*终批准：设置质量控制标准! 260
13.4.2 生物等效性豁免：全球性思考和视野! 260
13.4.3 监管问询与答复264
13.5 总结265
参考文献266

第14章 成功的生物等效性研究：当前的挑战和可能的解决方案！ 268
14.1 引言268
14.2 认识挑战和克服挑战的方法! 269
14.2.1 口服制剂271
14.2.2 窄治疗指数药物274
14.2.3 局部制剂275
14.2.4 经口吸入药物制剂280
14.2.5 复杂仿制药282
14.2.6 保健品和天然药物284
14.3 总结284
参考文献285

第15章 超越指南：通过创造性的溶出数据解读来说服监管机构291
15.1 引言291
15.2 监管指南：阅读与理解! 292
15.3 注册提交：前提和期望293
15.4 应对监管问询/缺陷：高效且令人满意的答复294
15.5 赢得申辩：成功的3C原则! 296
15.6 案例研究297
15.7 总结299
参考文献299

第16章 生物类似药：仿制药的新兴领域——溶出试验的作用301
16.1 引言301
16.2 仿制药、(生物)改良药和生物类似药302
16.3 监管审批流程(简要)：关注有效性! 303
16.4 溶解度和溶出试验的作用305
16.5 总结307
参考文献307

第17章 基于溶出度数据的药品可专利性：知识产权考量309
17.1 引言309
17.2 可专利性和专利程序(简介)：科学家的视角310
17.3 药品：可专利性和溶出试验的作用312
17.4 可专利性：双刃剑314
17.5 总结315
参考文献316

第18章 为成品溶出试验建立基于临床治疗安全的QC 标准317
18.1 引言317
18.2 关键质量属性(CQA)：体外溶出作为一项QC试验的作用318
18.3 药品临床性能：充分的或可预测的! 319
18.4 临床相关质量标准(CRS)：基础与挑战! 320
18.5 理想主义、实用主义与现实主义325
18.6 总结328
参考文献328

第19章 解开根据溶出预测生物利用度的秘密330
19.1 引言330
19.2 IVIVC的模型和目标331
19.3 从溶出预测生物利用度时遇到的挑战332
19.4 当下的工作进展334
19.4.1 数学建模：局限性和迷惑性334
19.4.2 BCS及其与制剂溶出性能的关系335
19.4.3 f1 和f2 参数的应用(或缺失) 335
19.4.4 溶出度数据库、机构推荐和药典各论336
19.4.5 溶出试验设备(选择对比!) 336
19.4.6 生物生理相关溶出介质的出现337
19.4.7 当下局面的遗漏之处338
19.5 未来的工作方向，前进之路中缺失的一环! 338
19.6 IVRT、IVPT、PBPK和PBAM 的出现340
19.7 总结342
参考文献342