Β-内酰胺晶体药物

第1章　β-内酰胺抗生素的研发历程
1.1　β-内酰胺抗生素的发现　　/?002
1.2　青霉素类抗生素的构效关系　　/?004
1.3　头孢菌素类抗生素的构效关系　　/?008
1.3.1　注射用头孢菌素　　/?009
1.3.2　口服头孢菌素　　/?015
1.4　非典型β-内酰胺抗生素的构效关系　　/?018
1.4.1　碳青霉烯类抗生素的构效关系　　/?019
1.4.2　青霉烯类抗生素的构效关系　　/?020
1.4.3　单环β-内酰胺抗生素的构效关系　　/?023
1.5　β-内酰胺酶抑制剂的构效关系　　/?026
1.5.1　具有β-内酰胺结构的抑制剂　　/?026
1.5.2　二氮杂二环辛烷类抑制剂　　/?028
1.5.3　有机硼酸类抑制剂　　/?030
1.5.4　金属β-内酰胺酶抑制剂　　/?030
1.6　总结　　/?031
参考文献　　/?033

第2章　晶体药物及其分析技术
2.1　晶体与晶型药物　　/?037
2.1.1　基本术语　　/?037
2.1.2　药物晶型与固体药物　　/?041
2.1.3　晶型药物的分析与控制　　/?044
2.2　晶体分析常用技术　　/?044
2.2.1　X射线衍射法　　/?044
2.2.2　振动光谱法　　/?048
2.2.3　热分析技术　　/?051
2.2.4　固体核磁共振法　　/?054
2.2.5　显微镜法　　/?055
参考文献　　/?056

第3章　β-内酰胺抗生素的理化特性
3.1　青霉素类抗生素的理化特性　　/?059
3.1.1　在溶液中的降解反应　　/?059
3.1.2　固体理化特性　　/?070
3.1.3　青霉素-蛋白质结合物与青霉素聚合物　　/?074
3.2　头孢菌素类抗生素的理化特性　　/?082
3.2.1　在溶液中的降解反应　　/?082
3.2.2　固体特性　　/?092
3.2.3　头孢菌素聚合反应　　/?096
3.3　其他β-内酰胺抗生素的理化特性　　/?100
3.3.1　碳青霉烯类　　/?100
3.3.2　青霉烯类　　/?106
3.3.3　单环β-内酰胺类　　/?107
3.3.4　β-内酰胺酶抑制剂　　/?108
参考文献　　/?113

第4章　β-内酰胺抗生素的波谱学特征
4.1　紫外光谱　　/?119
4.2　红外光谱　　/?121
4.3　质谱　　/?123
4.3.1　β-内酰胺母核结构的质谱裂解行为比较　　/?123
4.3.2　青霉素类抗生素质谱裂解规律　　/?124
4.3.3　头孢菌素类抗生素质谱裂解规律　　/?128
4.3.4　碳青霉烯/青霉素类抗生素质谱裂解规律　　/?143
4.3.5　克拉维酸钾质谱裂解规律　　/?146
4.4　核磁共振波谱　　/?147
4.4.1　青霉素类抗生素NMR特征　　/?147
4.4.2　头孢菌素类抗生素NMR特征　　/?149
参考文献　　/?151

第5章　β-内酰胺抗生素的晶体学特征
5.1　β-内酰胺抗生素水合物　　/?153
5.2　由单晶结构认识β-内酰胺晶体药物　　/?156
5.2.1　青霉素与青霉素V　　/?156
5.2.2　氨苄西林与阿莫西林　　/?158
5.2.3　头孢拉定、头孢克洛与头孢氨苄　　/?161
5.2.4　头孢替唑钠与头孢唑林钠　　/?164
5.2.5　头孢他啶　　/?170
5.2.6　他唑巴坦　　/?172
5.2.7　阿维巴坦钠　　/?173
5.2.8　小结：β-内酰胺晶体药物基本特性　　/?179
5.3　影响β-内酰胺晶体药物稳定性的因素　　/?179
5.3.1　β-内酰胺晶体药物亚晶型　　/?179
5.3.2　β-内酰胺水合物的脱水特性　　/?186
5.3.3　β-内酰胺晶体药物的水活度　　/?187
5.3.4　β-内酰胺晶体药物的成盐反应　　/?189
5.3.5　对影响β-内酰胺晶体药物稳定性关键因素的分析　　/?191
5.3.6　小结：β-内酰胺晶体药物稳定性的关键影响因素　　/?207
参考文献　　/?208

第6章　β-内酰胺晶体药物的工艺控制与评价
6.1　对结晶工艺的控制与评价　　/?212
6.1.1　结晶工艺的优化　　/?212
6.1.2　结晶工艺稳定性评价　　/?217
6.1.3　结晶工艺产品质量一致性评价　　/?225
6.2　基于药品群体质量的评价策略　　/?230
6.2.1　注射用头孢曲松钠的质量风险评估　　/?231
6.2.2　注射用头孢唑肟钠的质量风险评估　　/?234
6.2.3　注射用氨曲南的质量风险评估　　/?237
6.2.4　药品群体质量评价的特点　　/?239
6.3　基于药品杂质谱的生产工艺控制与评价　　/?241
6.3.1　阿莫西林克拉维酸钾片的工艺评价模型　　/?241
6.3.2　头孢拉定颗粒的生产工艺评价　　/?241
6.3.3　阿莫西林胶囊关键工艺过程的控制　　/?245
参考文献　　/?248

第7章　β-内酰胺抗生素杂质谱及控制策略
7.1　β-内酰胺抗生素杂质谱分析　　/?250
7.1.1　对复杂体系杂质的分析策略　　/?250
7.1.2　普适性杂质谱分析方法的理念及应用　　/?268
7.1.3　采用互补的分析策略分析/评价第三象限杂质　　/?278
7.2　β-内酰胺抗生素杂质结构的识别与确认　　/?283
7.2.1　常用杂质在线结构分析及辅助技术　　/?284
7.2.2　β-内酰胺抗生素杂质结构确认的一般原则　　/?293
7.3　β-内酰胺抗生素杂质的毒性预测　　/?345
7.3.1　对药物基因毒性杂质的评估　　/?345
7.3.2　对药物杂质毒性的评估　　/?349
参考文献　　/?370

第8章　β-内酰胺抗生素质量标准
8.1　药品质量标准的一般属性　　/?374
8.2　建立药品质量标准的一般要求　　/?374
8.2.1　结构明确　　/?374
8.2.2　组成已知　　/?376
8.2.3　理化特性清楚　　/?377
8.2.4　稳定性可控　　/?382
8.2.5　标准品/对照品准确　　/?384
8.3　β-内酰胺抗生素质量标准　　/?388
8.3.1　抗生素质控理念的变迁　　/?388
8.3.2　药品质量标准的基本组成及标准建立中的关注点　　/?389
参考文献　　/?410

附录1　头孢菌素类抗生素ESI质谱分析中的主要碎片离子　　/?411

附录2　青霉素类抗生素ESI质谱分析中的主要碎片离子　　/?417

后记　　/?419