有机合成工艺研究与开发(原著第二版)

第1章 概述 001

1.1 引言 001

1.2 大规模生产中设备注意事项 006

1.3 大规模生产的优化操作 010

1.4 专利方面的考虑 013

1.5 总结与展望 013

参考文献 016



第2章 工艺过程的安全 019

2.1 引言 019

2.2 使用环境危险化合物的注意事项 020

2.3 化合物的毒物学危险 021

2.4 化学反应危险的控制 025

2.5 安全的前景 036

参考文献 037



第3章 合成路线的选择 041

3.1 引言 041

3.2 绿色化学的思考 043

3.2.1 分析废物流（绿色化学**原则） 048

3.2.2 原子经济性（绿色化学第二原则） 050

3.2.3 更低危险性的合成步骤（绿色化学第三原则） 051

3.2.4 减少使用保护基（绿色化学第八原则） 052

3.2.5 催化（绿色化学第九原则） 054

3.2.6 直接分离（绿色工程第三原则） 055

3.2.7 汇聚式合成，低产率步骤的位置和拆分 056

3.2.8 重排和多组分反应 060

3.3 生物转化 062

3.4 决定药物合成路线所需的调研 064

3.5 CoG的估算 064

3.6 总结与展望 069

参考文献 073



第4章 试剂的选择 079

4.1 引言 079

4.2 生物催化 082

4.3 强碱 086

4.4 相转移催化 089

4.5 多肽偶联 096

4.6 氧化 099

4.7 还原 101

4.8 叔丁基氧羰基（Boc）的去除 103

参考文献 104



第5章 溶剂的选择 108

5.1 引言 108

5.2 使用共沸物时选择的溶剂 121

5.3 选择溶剂以增加反应速率，减少杂质生成 125

5.4 溶剂中的杂质和反应溶剂 128

5.5 水作为溶剂 133

5.6 溶剂的替代 137

5.7 无溶剂反应 140

5.8 总结与展望 141

参考文献 143



第6章 水分的影响 149

6.1 引言 149

6.2 水分的检测和定量 152

6.3 常规有机工艺去除水分 153

6.3.1 通过空气引入水分 154

6.3.2 通过溶剂引入水分 154

6.3.3 通过试剂引入水分 154

6.3.4 通过工艺流程引入水分 155

6.4 在何处监测和控制水分含量 157

6.5 移除和消耗水 158

6.6 水分起关键性作用的操作 160

6.7 展望 162

参考文献 163



第7章 过程分析、控制和技术规格 166

7.1 引言 166

7.2 理解过程分析背后的关键细节 169

7.3 过程分析方法优化工艺的好处 172

7.4 过程控制 173

7.5 技术规格 176

7.6 过程分析技术 179

7.7 总结和展望 179

参考文献 180



第8章 放大中要考虑的实际问题 182

8.1 引言 182

8.2 安全：惰性气体可降低风险 184

8.3 温度的控制 186

8.4 非均相工艺和搅拌问题 186

8.5 加料及混合问题 188

8.6 溶剂的选择 192

8.7 简单的工序 194

8.8 工艺过程中过程控制的影响 195

8.9 使用挥发性反应物和使用压力时要考虑的问题 196

8.10 有效的后处理和分离过程中要考虑的实际问题 198

8.11 千克级实验操作中还需考虑的问题 200

8.12 总结与展望 200

参考文献 201



第9章 通过降低杂质含量来优化反应 204

9.1 简介 204

9.2 非均相工艺的优点与限制 206

9.3 通过减少起始原料的降解来减少副产物 207

9.4 pH值的控制 208

9.5 加料顺序、加料时间和加料的间隔时间 210

9.6 温度的控制 215

9.7 后处理过程中减少杂质的产生 216

9.8 氢化过程中的影响因素 217

9.9 实验的统计学设计 218

9.10 反应动力学 220

9.11 其他加料工艺或连续工艺 221

9.12 展望 222

参考文献 223



第10章 金属有机反应的优化 226

10.1 引言 226

10.2 化学活化改进反应条件 231

10.3 尽量减少副反应的操作 232

10.4 杂质的影响 237

10.5 非均相反应的考察 243

10.6 展望和总结 244

参考文献 246



第11章 后处理 253

11.1 引言 253

11.2 反应的淬灭 254

11.3 萃取 263

11.4 活性炭及其他吸附剂 270

11.5 过滤去除杂质 271

11.6 去除金属盐类和金属 272

11.7 生物催化反应的淬灭和后处理 277

11.8 色谱法 278

11.9 后处理的展望 280

参考文献 281



第12章 结晶与纯化 285

12.1 引言 285

12.2 缓慢施加结晶驱动力——晶种 290

12.3 冷却结晶 291

12.4 浓缩结晶 293

12.5 添加反溶剂结晶 293

12.6 反应结晶 294

12.7 处理和分离水溶性产物 300

12.8 晶型 302

12.9 对映异构体结晶的处理 307

12.10 工业结晶指南 308

12.11 展望 309

参考文献 311



第13章 终产物的形式及杂质 315

13.1 引言 315

13.2 原料药中理化性质的注意事项与终产物形式的选择 318

13.3 原料药中杂质的注意事项 324

13.4 基因毒性杂质 327

13.5 药用物质的稳定性 335

13.6 总结与展望 337

参考文献 337



第14章 连续操作 343

14.1 引言 343

14.2 微反应器及工艺放大使用的小内径管式反应器 346

14.3 使用管式反应器或大内径反应器进行的连续操作 349

14.4 总结与展望 353

参考文献 354



第15章 以简单性及耐用性为目标的工艺优化 359

15.1 引言 359

15.2 物料平衡的重要性 363

15.3 技术转移操作的文案工作 363

15.4 工艺优化的案例 365

15.5 总结与展望 370

参考文献 371



第16章 工艺验证与实施 372

16.1 引言 372

16.2 工艺过程实施的实验室研究 374

16.3 中试和生产前的研究工作 375

16.4 工艺实施过程中的工作 379

16.5 设备的清洁和除水 380

16.6 工艺实施后的后续工作 380

16.7 外包管理 381

16.8 总结与展望 382

参考文献 383



第17章 故障排除 385

17.1 引言 385

17.2 展望 388

参考文献 389