神经系统疾病经颅磁刺激治疗(精)

**章 经颅磁刺激技术概述自19世纪30年代法拉第确定电磁感应定律以来，人类对经颅电磁刺激的探索一直没有止步。然而直至20世纪80年代，才由英国谢菲尔德大学的Anothony Barker成功获得以微秒速度开关巨大电流的无创无痛刺激大脑的方法——经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）技术。随着TMS的发展，尤其是1989年具有连续可调重复刺激的重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）的诞生，模拟大脑神经抑制或兴奋的放电模式进行长时间程序性刺激，实现对大脑皮质的神经调控成为可能。rTMS治疗抑郁症的首个案例报道出现于1993年，此后相应研究和临床应用报道层出不穷，涉及抑郁症、脑血管病、帕金森病、认知功能障碍、焦虑症、强迫症、偏头痛、难治性癫痫等多种神经精神疾病。随着科研和临床应用规模的扩大，以及方法的不断改进、数据的不断积累，TMS作为神经功能检测和调控工具的强大功能被逐渐认可。据目前资料统计，在MEDLINE等国际权威学术期刊上发表的TMS相关研究论文已近2万篇。因其无创、无痛、安全可靠的物理特性，TMS与正电子发射断层显像（positron emission tomography，PET）、功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）、脑磁图（magnetoencephalogram，MEG）技术并称为“21世纪的四大脑科学技术”。TMS技术是一项基于电磁感应与电磁转换原理，利用刺激发生器内高压电容产生高压电流作用于刺激线圈，线圈中产生的时变磁场无衰减地穿透颅骨，刺激大脑皮质及外周神经，产生感应电流，改变神经细胞的动作电位，影响脑内递质代谢和神经电活动，从而引发一系列生理生化反应的磁刺激技术。这些生理生化效应主要包括：①调节大脑皮质兴奋性；②改变突触之间的连接，修复未完全受损神经细胞；③影响脑血流和血氧水平；④促进脑内神经递质的释放；⑤刺激神经营养因子的分泌；⑥诱发神经网络震荡。利用TMS刺激时及刺激后的延续效应，可以达到对神经系统功能进行调控的目的。TMS主要的刺激模式包括如下5种。（1）单脉冲经颅磁刺激（single-pulse TMS，spTMS）：每次输出一个刺激脉冲，主要用于电生理检查。常用检测指标有：①运动诱发电位（motor evoked potential，MEP），反映神经传导通路的整体同步性和完整性，主要观察指标是潜伏期和波幅；②中枢运动传导时间（central motor conduction time，CMCT），与皮质脊髓束的传导功能相关；③运动阈值（motor threshold，MT），与神经元膜的兴奋性相关；④皮质静息期（cortical silent period，cSP），与长持续皮质兴奋性、抑制性中间神经元活性相关等。（2）成对脉冲刺激（paired-pulse TMS，ppTMS）：每次锁时输出成对两个脉冲，两个脉冲的间隔0～200毫秒。这两个脉冲可以输出到同一刺激线圈，相继刺激同一部位，也可以分别输出到两个刺激线圈，相继刺激不同的部位。ppTMS主要用于检测皮质神经的兴奋性与抑制性、皮质之间的传导与功能完整性。常用的检测指标有：①短间隔经皮质抑制（short-interval intracortical inhibition，SICI），与γ-氨基丁酸A受体激活相关；②长间隔经皮质抑制（long-interval intracortical inhibition，LICI），与γ-氨基丁酸B受体激活有关；③经皮质易化（intracortical facilitation，ICF），与N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体介导的皮质内易化相关；④半球间抑制（interhemispheric inhibition，IHI），用于评价两个同源运动皮质之间连接功能的完整性。（3）配对关联刺激（paired associative stimulation，PAS）：以电脉冲刺激外周神经，磁刺激器刺激大脑皮质，采用TMS技术和周围神经传入刺激组成成对关联刺激。PAS主要依据突触的活动时序依赖可塑性（spike timing dependent plasticity，STDP）原理，诱导大脑皮质刺激部位产生长时程增强（long-term potentiation，LTP）和长时程抑制（long-term depress，LTD），从而改变皮质水平的突触联系，影响皮质的可塑性，是研究运动皮质可塑性的重要方法。常用的PAS检测指标有短潜伏期传入抑制（short-latency afferent inhibition，SAI）、长潜伏期传入抑制（long-latency afferent inhibition，LAI）、小脑大脑抑制（cerebellar brain inhibition，CBI）等。连续、节律性成对关联刺激是一种新的重复刺激模式，成对刺激几十次就可双向快速调节神经功能，是一种省时高效的刺激调制模式。（4）重复经颅磁刺激（rTMS）：按照同一频率连续发放多个脉冲的刺激模式。通常应用于临床治疗和暂时性兴奋或抑制特定皮质功能区域。具体的刺激参数依据治疗或研究目的而定。rTMS对皮质兴奋性的影响具有频率依赖性，高频刺激可提高大脑皮质兴奋性，低频刺激则降低大脑皮质兴奋性。（5）模式化重复刺激（pattern rTMS，prTMS）：将一种固定频率脉冲组合在另一种固定频率脉冲中的刺激模式，临床上*常见的模式是theta爆发式刺激（theta burst stimulation，TBS），TBS模式模拟海马部位的神经放电频率设置，是一种混合性刺激模式，如3个连续50Hz脉冲嵌入5Hz脉冲中。常用TBS序列分为两种：连续theta爆发式刺激c（continuous TBS，cTBS）抑制皮质功能，间隔theta 爆发式刺激（intermittent TBS，iTBS）兴奋皮质功能。TBS刺激强度只需要60%～80%的MT，治疗时间降低到传统刺激的1/10，但可以诱导更恒定、持续的皮质兴奋，对神经的调制效果更为明显，且不良反应少，是一种更为高效的刺激模式，能满足大量患者的临床需要。经颅磁刺激的临床电生理诊断以运动诱发电位检测为基础。运动诱发电位是采用高强度磁场短时限刺激大脑运动中枢、脊神经根、周围神经所诱发形成的动作电位，可检测运动神经冲动从皮质到肌肉的传递、神经传导通路的整体同步性和完整性。MEP可较为客观地反映运动皮质的兴奋性，定量评估中枢运动传导功能。依照刺激模式和刺激参数的不同，MEP可以研究病理状态下的皮质可塑性问题和神经性疾病中的感知觉异常问题，主要用于累及运动功能的神经系统疾病辅助诊断（如运动神经元病、多发性硬化、脊髓炎和脊髓病变），并可对相关疾病的恢复和预后作出客观预测。TMS的临床治疗以rTMS和TBS为主要手段。本章主要以rTMS进行阐述。rTMS常用刺激部位包括左、右前额叶背外侧，初级运动皮质（primary motor cortex，M1）区，Broca区，颞顶叶，视觉功能区，神经根等。目前应用病种及所采用的治疗参数主要基于欧洲神经病学会联盟根据证据价值由高到低，分为Ⅰ～Ⅳ四个级别的循证医学证据标准及安全序列推荐。rTMS对神经兴奋性的调控是多种因素、多种机制相互作用的结果。患者相关因素、治疗相关因素、刺激部位和线圈类型、安全性和不良反应管理等均可影响rTMS治疗结局。高频（＞1Hz）rTMS刺激可诱导突触传递功能的长时程增强（LTP），有易化局部神经元活动、提高大脑皮质兴奋性的作用；低频（≤1Hz）rTMS刺激可引起长时程抑制（LTD），有抑制局部神经元活动、降低大脑皮质兴奋性的作用。rTMS通过改变其刺激频率，双向调节大脑兴奋与抑制功能之间的平衡来治疗疾病。rTMS的主要参数还包括刺激强度、串刺激时间、串间歇时间、总时间和脉冲总数等。此外，rTMS刺激的局部神经可通过神经网络之间的联系和相互作用对多部位功能产生影响。rTMS调控结果由外因和内因、变化与稳定、基因与调控、刺激与响应相互作用而成。根据不同刺激靶区的兴奋程度、功能连接环路及突触连接模式，使用不同刺激参数进行个体化调整，方能取得良好的治疗效果。近年来，众多机构和学者还针对如何提高TMS定位精准度做了深入的研究，通过优化TMS线圈、结合医学影像导航定位等方法提高精准度。当前TMS精准定位研究面临的一个*大难点是个体差异性，结合医学影像构建高空间分辨率的刺激导航系统，隐去个体化差异的一般性解决办法，可能会成为未来TMS定位方法研究的方向。截至目前，在全球多个研究中心进行的rTMS治疗性研究中，患者均对rTMS治疗耐受性良好，发生明显不良反应概率极低。虽然诸多证据表明rTMS对正常人的血压、心率、心电图、神经递质水平、认知功能等均无明显影响，但rTMS的安全性依然是大家关注的重要问题之一。rTMS的治疗风险包括诱发癫痫及惊厥发作、头皮刺痛、灼热感、听力损害、头颅或体腔内存在的金属磁性物质过热等。其禁忌证及慎用人群有：①心脏起搏器、植入性除颤器和神经刺激器等体内的植入型仪器及佩戴电子产品的患者；②有癫痫病史和家族史者；③脑出血急性期，近期发生过脑外伤、颅内感染等脑器质性疾病和急性传染性疾病者；④严重头痛、血压过高、恶性肿瘤、开放性伤口、血管性栓塞患者；⑤患抑郁症有强烈自杀倾向者。TMS的安全性与磁场形态、刺激频率、刺激强度、刺激时间和间隔、累积剂量等因素相关。诱发癫痫的刺激频率多为高频，刺激强度均在阈强度以上。低频rTMS则可以保证治疗的安全性。此外，TMS的安全问题还包括特殊生理状态下的治疗、操作者自身安全问题等。过去30多年间，TMS的应用在很大程度上促进了我们对皮质兴奋性、运动-感觉相互作用、大脑可塑性的认识。TMS结合高密度脑电图（high-density electroencephalography，high density EEG）在直接评估皮质网络属性、兴奋性和连通性方面取得了重大进展。通过TMS-EEG，可以研究运动诱发电位的产生和调节机制，同步评价TMS对皮质活动的影响，评估运动皮质区域间连通性，还可对非运动皮质区域进行研究。不同频率的TMS与EEG的结合能够以高时间分辨率评价生理反应方式，有助于寻找神经精神疾病生物学标记，促进我们对疾病的神经生物学基础的了解。TMS与EEG、fMRI等电生理及影像学技术的联合应用，为评估大脑皮质的兴奋性、连接性及瞬时状态提供了工具，为疾病发病机制和精准调控提供了客观依据。受益于工程学创新和神经科学的进步，TMS技术得以蓬勃发展，而TMS技术同时又推动了神经生物学、认知科学及神经精神病学的进步。鉴于其卓越的安全性，TMS已在多种神经精神疾病的诊断及治疗中显示出潜在的临床应用价值，并累积了大量研究和实践经验。但也应该看到，TMS还处于发展时期，我们对其效应机制和效应强度仍缺乏深入了解，在临床疗效、安全性、实验设计和研究方法上仍然存在一定的局限性。当前TMS面临的*大挑战之一就是如何优化参数以*大限度地提高疗效。对TMS作用机制的基础研究（如神经精神疾病的神经回路和神经动力学）可能是优化有效性和安全性的关键。未来可以期待在时间尺度上，通过对TMS的时间分量脉冲形状和脉冲串参数诱导可塑性，优化刺激序列，提高刺激效能；在空间尺度上，通过线圈改良，以神经电生理和影像学为基础，结合神经导航，优化空间布局，实现精准化、个体化的神经调控目的。此外，TMS与药物、心理疗法、其他物理疗法的临床多模式联合治疗也同样值得推荐。（苏晓琳 郭毅）参考文献窦祖林，廖家华，宋为群，等. 2012. 经颅磁刺激技术基