肺癌临证知要

　　《肺癌临证知要》：　　在实际研究工作中，认为在癌组织中分离出的一群在动物模型中能够形成与来源癌组织高度一致的肿瘤的细胞是癌干细胞；癌组织中其他的细胞不能在动物模型中建立肿瘤模型。利用这种动物模型，能够确定肿瘤细胞中，有一群具有干细胞特性的细胞，而其他癌细胞是该群细胞的子代细胞。因为癌干细胞鉴定技术本身的限制，导致了目前对癌干胞模型有很大的争论。癌是在人体内形成的，除了癌细胞本身的生长特性外，其生长部位的局部环境、新生血管网的建立、机体的免疫活性均对癌的形成产生作用，只有这些条件均适应癌细胞的生长条件时，癌细胞才能增殖，形成癌组织。而在癌干细胞鉴定中，通常是分离出一群细胞，接种到小鼠体内，观察肿瘤的形成。这样不能排除其他也能形成癌组织的细胞。这群能够在动物体内形成癌的细胞，可能仅仅是由于其本身能够适应小鼠的体内环境，能够诱导接种部位新生血管的形成，能够逃逸小鼠的免疫作用等，而不能认为其是形成癌组织的干细胞。而其他不能在小鼠体内形成癌组织的原因，可能仅仅是小鼠体内的环境不适应癌细胞的生长，或不能诱导新生血管的形成，或不能逃逸小鼠免疫反应而不能形成癌组织，并不是癌细胞本身的特性而不能形成癌组织。目前为了获得更可靠的癌干细胞的证据，应用尽可能低免疫反应的小鼠来鉴定癌干细胞，获得更进一步的结果，证明在癌组织内存在一群细胞，能够形成癌组织。利用转基因小鼠和基因敲除小鼠，在小鼠体内也证明了癌干细胞的存在。不过，人体内癌组织是否是由癌干细胞形成的争论，不仅没有阻碍肿瘤干细胞模型的研究，反而促使该模型的完善和发展。　　随着对癌干细胞的不断深入探讨，证明在不同的肺癌组织中，肿瘤干细胞的特性和数量有明显的差异。有的肺癌组织内，能在动物模型中形成肺癌组织的干细胞数量低于1%，而在另一些肺癌中，肿瘤干细胞的数量可能高于10%。由于目前肺癌干细胞缺少明确的特异标志，肺癌干细胞数量是依赖于连续稀释法在动物体内建立肿瘤模型来确定的。在正常的组织干细胞研究中，已经证明，一个组织干细胞就能重建相应组织。推测在测定肺癌干细胞时，理论上一个肺癌干细胞也可建立肺癌组织。因此，目前在肺癌组织内存在的肿瘤干细胞的数量应该低于确定的干细胞数量。目前已确定了肺组织内存在多种组织干细胞，这些组织干细胞在正常的情况下，分化形成肺组织细胞，以修复肺部组织内正常的耗损。因此，可以认为在这些肺组织干细胞分化为成熟的肺组织细胞过程中的细胞都有可能突变.获得自我更新能力和产生子代细胞形成组织团块的能力，从而成为肺癌干细胞。由于这些细胞处于不同的分化阶段，形成的肺癌干细胞的特性有明确的区别。在同一肺癌组织内，如肺癌干细胞的子代细胞再次获得了自我更新的能力后，可形成新的肺癌干细胞。因此在肺癌组织内，有可能含有多种肺癌干细胞成分。这些肺癌干细胞的特性构成了肺癌干细胞的复杂性和多样性。　　癌干细胞模型的提出，改变了有关癌细胞浸润和转移的观点。克隆增殖进化模型认为，在癌组织中，癌细胞均具有浸润和转移的能力，其通过组织间隙浸润到癌灶周围的组织中，当癌细胞进入血液后，转移到远离癌灶的组织器官中形成新的癌灶。而肿瘤干细胞模型认为，癌组织的浸润和转移是肿瘤干细胞的行为，当肿瘤干细胞迁移到邻近组织后，产生新的癌细胞而形成浸润，当肿瘤干细胞进入血液后，随血流迁移到远离癌灶的部位，形成新的癌病灶。肿瘤干细胞的提出，将肿瘤的浸润和转移的细胞局限到肿瘤干细胞，为治疗和防治癌症的浸润和转移提供了新的思路。在组织干细胞分化过程中的细胞均可能形成癌干细胞，因此，肿瘤干细胞的来源可能比较原始，也可能比较成熟。比较原始的癌干细胞，其行为接近胚胎的早期未分化的细胞，具有高度的运动能力和迁移能力，容易浸润和转移。而在组织干细胞分化过程中，接近成熟的细胞突变形成的癌干细胞，分化程度较高，其运动能力较低，浸润和迁移的能力较低，较少浸润和转移。肺上皮细胞形成的癌干细胞，突变后，具有低分化细胞的特性，向上皮间质化方向发展，获得运动的能力，从而拥有浸润和迁移的特性，形成浸润和转移肿瘤病灶。这些理论上的推测，与人体肺癌组织的真实情况相合。在人体肺癌中，低分化或未分化的肺癌的浸润转移能力高，而高分化的肺癌，浸润转移的能力弱。　　肺癌干细胞模型的出现，可能改变肺癌治疗的思路。目前，肺癌的治疗基于肺癌细胞不受限制的高增殖特性和肺癌细胞生存的环境来进行。包括4种治疗手段即：手术切除、化学药物治疗、放射线治疗和生物治疗。由于很难区分正常细胞与肺癌细胞的增殖活性和生存环境，在进行放化疗和生物治疗时，都会对正常的细胞和组织产生损伤，造成严重的副作用，而手术治疗会造成大面积的机体创伤。目前，针对突变肺癌细胞的靶向药物、定向放射治疗和微创手术的发展，在肺癌治疗中减轻副作用方面进行努力，以改善肺癌病人的生活质量，但现有手段不能从根本上达到控制肺癌的目的。肺癌干细胞模型的提出，为肺癌的治疗带来了新的希望。肺癌细胞具有生活周期，在生存一段时间后，肺癌细胞发生凋亡，肺癌细胞群的扩展和增殖补充是通过肺癌干细胞不断地产生癌细胞进行的。因此，杀死肺癌干细胞或控制肺癌干细胞的增殖后，肺癌组织得不到补充，肺癌组织就会变小和消失，联合控制癌细胞增殖和癌细胞生存环境的治疗手段，就可能完全控制肺癌，达到根治肺癌的目的。发展控制肺癌干细胞的药物，为肺癌的治疗带来希望，其实也是建立癌干细胞是癌症起源细胞的根本证据。　　……