临床心血管药物基因组学

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作者：尹彤，周洲，张伟

出版社：科学出版社

本类榜单：医学

分类：医学 > 药学 > 药学理论

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ISBN：9787030710635
装帧：一般胶版纸
册数：暂无
重量：暂无
开本：16开
页数：525
出版时间：2022-01-01
条形码：9787030710635 ; 978-7-03-071063-5

本书特色

适读人群：从事心血管疾病分子诊断、临床检验、临床药理、临床治疗、基础应用研究及相关体外诊断产品研发机构的工作人员为心血管病患者个体化用药提供了新的解决方案，提高心外科医生的精准治疗水平。系统总结了目前临床上抗血小板、抗凝、降脂、降压、降糖、抗心律失常、抗心绞痛、心衰治疗等常用心血管药物的药物基因组学研究以及临床实际应用现状与前景。涵盖新循证医学证据、临床指南和推荐实施意见。临床上应用药物基因检测进行精准用药指导的经典案例。 **目标读者从事心血管临床医疗，临床药理，基础应用研究领域的工作者。第二目标读者：心血管药物研究人员。

内容简介

药物基因组学是研究基因变异对药物剂量、反应性和疗效个体间差异影响的一门学科，随着人类基因组计划的完成，大量基因变异的发现为药物基因组学的发展奠定了基础。心血管药物基因组学作为药物基因组学的主流领域，具有向临床转化的巨大潜能，并已步入临床应用。本书在介绍药物基因组学的临床应用策略和检测手段的基础上，系统阐述了心血管常用药(抗血小板、抗凝、降脂、降压、代谢综合征治疗、抗心律失常、抗心绞痛、抗心力衰竭、心脏移植等药物)的药物基因组学临床应用证据及其临床转化应用前景，以期为心血管病患者个体化用药提供新的解决方案。本书适合从事心血管疾病分子诊断、临床检验、临床药理、临床治疗、基础应用研究及相关体外诊断产品研发机构的工作人员阅读。

目录
**篇总论
**章药物基因组学的历史、现状与发展趋势 3
**节药物基因组学的历史 3
第二节药物基因组学的现状 5
第三节药物基因组学的发展趋势 11
第二章心血管药物基因组学临床应用的困惑、机遇与挑战 18
**节心血管药物基因组学临床应用的种族差异 18
第二节心血管药物基因组学的临床相关性 18
第三节心血管药物基因组学的临床推荐级别 19
第四节心血管药物基因组学临床检测结果的及时性 19
第五节心血管药物基因组学临床检测结果的解读 20
第三章药物基因组学的临床研究策略 22
**节药物基因组学标志物的鉴定 22
第二节药物基因组学临床试验的研究设计 24
第三节药物基因组学临床研究的机遇与挑战 27
第四章药物基因组学的临床检测手段 31
**节临床检测方法 31
第二节检测方法比较 36
第五章药物基因组学的生物信息学分析 38
**节药物基因组学研究方法与生物信息学应用 38
第二节药物基因组学研究相关生物信息学数据库 41
第三节药物基因组学研究的生物信息学分析方法 48
第六章药物基因组学临床检测实验室规范与资质 53
**节临床检测实验室的管理规范 53
第二节药物基因组学临床检测实验室管理规范与资质 55
第七章药物基因组学的伦理学和社会学问题 61
**节药物基因组学相关的个人隐私和权益 61
第二节药物基因组学成果应用的公平问题 63
第三节对药物基因组学的客观认识和理解水平问题 65
第四节药物基因组学研究的资源浪费问题 66
第八章心血管药物基因组学的卫生经济学 70
**节卫生经济学的成本效益概念 70
第二节抗血小板药物基因组学临床应用的卫生经济学 71
第三节抗凝药物基因组学临床应用的卫生经济学 72
第四节降脂药物基因组学临床应用的卫生经济学 72
第九章心血管药物代谢和转运 75
**节药物的体内过程 75
第二节药物反应的个体差异 76
第三节心血管药物代谢酶 77
第四节心血管药物转运体 88
第十章心血管药物基因组学的临床应用证据 100
**节心血管药物基因组学临床药理指南证据 100
第二节心血管药物基因组学临床指南中的RCT 循证医学证据 104
第二篇各论
第十一章抗血小板药物基因组学的临床应用 115
**节概述 115
第二节 P2Y12 受体拮抗剂的药代动力学和药效动力学 120
第三节氯吡格雷抗血小板反应性相关候选基因多态性 128
第四节氯吡格雷抗血小板反应性的全基因组关联分析 135
第五节氯吡格雷抗血小板治疗的药物基因组学风险积分模型 144
第六节药物基因检测指导氯吡格雷个体化用药的循证医学证据 151
第七节药物基因检测指导氯吡格雷个体化用药的临床实施建议 165
第八节药物基因检测指导氯吡格雷个体化用药的临床指南 168
第九节氯吡格雷药物基因组学临床应用的机遇和挑战 181
第十节替格瑞洛和普拉格雷的药物基因组学研究进展 186
第十一节阿司匹林的药物基因组学研究进展 190
第十二节抗血小板药物基因组学的临床经典实例 193
第十二章抗凝药物基因组学的临床应用 213
**节概述 213
第二节华法林的药代动力学和药效动力学 213
第三节华法林剂量相关的药物基因组学决定因素 214
第四节华法林出血并发症相关的药物基因组学决定因素 217
第五节华法林药物基因组学的全基因组关联分析 221
第六节华法林药物基因组学剂量和出血风险预测模型 224
第七节药物基因检测指导华法林个体化用药的临床实施建议 227
第八节新型口服抗凝药的药代动力学和药效动力学 232
第九节新型口服抗凝药的药物基因组学相关因素 233
第十节抗凝药肝素致血小板减少症的药物基因组学研究进展 237
第十一节抗凝药物基因组学的临床应用经典实例 245
第十三章降脂药物基因组学的临床应用 257
**节概述 257
第二节他汀类药物的药代动力学和药效动力学 257
第三节他汀类药物安全性相关的候选基因多态性 261
第四节他汀类药物疗效相关的候选基因多态性 268
第五节他汀类药物疗效和安全性的全基因组关联分析 273
第六节他汀类药物安全性和疗效的药物基因组学预测模型 282
第七节药物基因检测指导他汀类药物个体化用药的循证医学证据 284
第八节非他汀类降脂药的药物基因组学 288
第九节降脂药物基因组学的临床应用经典实例 292
第十四章降压药物基因组学的临床应用 304
**节利尿剂降压的药物基因组学相关基因多态性 304
第二节 β受体阻滞剂降压的药物基因组学相关基因多态性 308
第三节血管紧张素转换酶抑制剂的药物基因组学 313
第四节血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的药物基因组学 317
第五节钙通道阻滞剂的药物基因组学相关基因多态性 321
第六节降压药物基因组学全基因组关联分析 325
第七节与高血压治疗临床转归相关的基因多态性 332
第八节降压药物基因组学积分模型的临床应用 336
第九节药物基因组学指导H 型高血压治疗的临床应用 340
第十节难治性高血压的药物基因组学临床应用 346
第十一节国际抗高血压药物基因组学研究联盟 349
第十二节降压药物基因组学的临床应用经典实例 352
第十五章心血管代谢综合征相关药物基因组学的临床应用 378
**节概述 378
第二节二甲双胍的药物基因组学 379
第三节噻唑烷二酮类降糖药的药物基因组学 381
第四节磺脲类降糖药的药物基因组学相关基因多态性 384
第五节格列奈类降糖药的药物基因组学 388
第六节 DPP-4 抑制剂与GLP-1RA 降糖药的药物基因组学 390
第七节 SGLT2 抑制剂类降糖药的药物基因组学 395
第八节降尿酸药的药物基因组学研究 396
第九节降糖药的药物基因组学临床转化挑战 400
第十节降糖药的药物基因组学的临床应用经典实例 401
第十六章抗心律失常药物基因组学的临床应用 414
**节抗心律失常药物的药代动力学和药效动力学 414
第二节胺碘酮抗心律失常的药物基因组学相关基因多态性 420
第三节钙通道阻滞剂抗心律失常的药物基因组学相关基因多态性 422
第四节 β受体阻滞剂抗心律失常的药物基因组学相关基因多态性 423
第五节普鲁卡因（酰）胺抗心律失常的药物基因组学相关基因多态性 425
第六节普罗帕酮抗心律失常的药物基因组学相关基因多态性 426
第七节药物诱导的室性心律失常的药物基因组学相关基因多态性 427
第八节心房颤动疾病风险基因多态性与抗心律失常药物疗效 429
第九节抗心律失常药物基因组学的临床应用经典实例 430
第十七章抗心绞痛药物基因组学的临床应用 434
**节硝酸甘油药代动力学和药效动力学相关药物基因组学 435
第二节硝酸甘油抗心绞痛的药物基因组学临床应用 438
第三节药物涂层支架与再狭窄相关的药物基因组学 439
第四节抗心绞痛药物基因组学的临床应用经典实例 441
第十八章抗心力衰竭药物基因组学的临床应用 445
**节概述 445
第二节利尿剂治疗心力衰竭的药物基因组学相关基因多态性 445
第三节 β受体阻滞剂治疗心力衰竭的药物基因组学相关基因多态性 446
第四节血管紧张素转换酶抑制剂治疗心力衰竭的药物基因组学相关基因多态性 . 448
第五节血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂治疗心力衰竭的药物基因组学相关基因多态性 . 450
第六节醛固酮受体拮抗剂治疗心力衰竭的药物基因组学相关基因多态性 451
第七节钙通道阻滞剂治疗心力衰竭的药物基因组学相关基因多态性 452
第八节地高辛治疗心力衰竭的药物基因组学相关基因多态性 453
第九节抗心力衰竭药物基因组学与新药开发的机遇 454
第十节抗心力衰竭药物基因组学临床转化的挑战 455
第十一节抗心力衰竭药物基因组学的临床应用经典实例 455
第十九章心血管疾病药物微生物组学与个体化治疗 461
**节药物微生物组学的发展 461
第二节肠道菌群与心血管疾病的相关性 464
第三节肠道菌群与心血管药物的个体化治疗 467
第二十章心脏移植药物基因组学的临床应用 477
**节心脏移植免疫抑制方案 477
第二节常用免疫抑制剂的药代动力学和药效动力学 493
第三节环孢素剂量相关的药物基因组学决定因素 498
第四节他克莫司药物基因组学决定因素 505
第五节药物基因组指导免疫抑制剂个体化用药的循证医学证据 508

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节选

**篇总论 **章药物基因组学的历史、现状与发展趋势药物基因组学旨在研究药物反应相关基因变化对药物安全性和有效性的影响。药物体内代谢、转运、作用靶点及疾病信号通路基因的变异是影响药物体内浓度和药物敏感性的主要原因之一，从而造成药物的个体差异。2003 年以来，人类基因组计划的完成为药物基因组学研究提供了重要的发展机遇，借助系统研究方法可跨越分子标志物从基础发现到临床转化之间的沟壑。本章将系统阐述药物基因组学的历史和研究现状，并对未来的发展趋势进行讨论。 **节药物基因组学的历史 “药物基因组学”的前身是“遗传药理学”，*早于1959 年由德国药理学家Friedrich Vogel 提出［1］。1957 年，Arno Motulsky 提出了“药物反应性可能是遗传和环境在特定疾病状态下交互作用的结果”的观点［2］。随后遗传药理学被定义为一门遗传因素对药物反应个体差异影响的学科。1997 年，Marshall *次提出“药物基因组学”［3］，尽管该词与“遗传药理学”几乎在无差别使用，但前者意味着科学家可以用全基因组的知识和技术对多个基因网络进行药物反应性的相关研究［4］。个体化用药是指以药物基因组学为基础，结合患者的性别、年龄、疾病亚型、合并用药、并发症等因素进行综合分析，达到精准指导患者用药的目的，即疗效*大化和毒副作用*小化。药物治疗由传统方式向精准医学模式的转变面临诸多挑战，需要各方资源的协同努力和共同推进。古希腊哲学家毕达哥拉斯（Pythagoras ）描述的蚕豆病是*个关于遗传药理类性状的案例，即特定地中海人群食用蚕豆后出现溶血。随后研究证实葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose 6-phosphatedehydrogenase，G6PD ）缺陷是引起红细胞溶血的主要原因。G6PD 缺陷症是*为常见的代谢酶缺陷症之一，在世界范围内受影响人群高达6 亿［5］。G6PD 呈现较高的遗传变异性，其变异种类高达140 余种［6］且大多数为罕见变异。G6PD 缺陷症造成的酶活性缺陷对某些上市药物（如排尿酸药拉布立酶）存在重要影响［7］，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA ）已在药品说明书中提出警告。抗疟疾的联合制剂氯丙胍.氨苯砜（Lapdap）的撤市也是由于非洲G6PD 缺陷患者在应用该制剂时出现严重溶血［8］。 1950～1980 年的系列研究主要围绕药物代谢酶表型活性进行，通常借助探针药的代谢率判断某种药物代谢酶活性缺陷或降低［9］，如异奎胍羟基化代谢常用于评价CYP2D6 酶活性。表型评价目前仍是药物代谢酶活性的重要研究工具，如借助“鸡尾酒”法同时研究多种药物代谢酶体内活性表型和基因型之间的关联［10，11］。该技术的优点是有助于判断和排除某些未知基因多态性对酶活性的干扰或环境因素（如合并用药）造成的酶活性改变；缺点是检测技术较复杂、费用相对较高、通量较低等。分子生物学技术的进展使遗传药理学由表型研究阶段直接进入致病或致效应基因核苷酸替换和单碱基变异研究阶段。超过100 种已知的CYP2D6 等位基因多态性或突变可引起酶催化活性增加、降低甚至缺失。部分变异导致该基因扩增为3～13 拷贝野生型基因，形成以酶活性大大增高为特征的超快代谢（UM）型，UM 型以非洲埃塞俄比亚人群*为常见［12-15］。20%～25% 的CYP2D6 代谢临床常用药物［16］，酶活性因个体遗传背景而存在显著差异。根据不同的等位基因组合可以预测表型并将其分类为CYP2D6 慢代谢型、中间代谢型、快代谢型和超快代谢型，并用于预测个体对通过CYP2D6 途径代谢的药物的药代动力学和药效动力学反应。慢代谢型者面临药物不良反应高风险（如美托洛尔引起的心动过缓）或治疗失败（可待因不能代谢为活性代谢产物导致镇痛效果不佳，他莫昔芬不能代谢为活性代谢产物导致肿瘤复发）［17］。CYP2D6 基因多态性引起药物反应性改变的案例屡见报道，其基因型对于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和抗精神病药物的关键作用曾被系统性综述［18，19］。但CYP2D6 基因型直接指导临床应用的例子仍然较少，需要更多前瞻性研究去证实。人类基因组计划完成之前，基于聚合酶链反应（PCR）技术的分子检测手段可同时检测代谢酶、转运体和受体等多个基因，但绝大多数研究仍局限于单个基因或单个多态性位点［20］。2003 年人类基因组计划的完成和药物基因组学的兴起可使研究者通过新一代基因分型和测序技术对人类全基因组进行检测，海量遗传信息的解析和大数据的应用使药物基因组学研究进一步加速和深入（表1-1）。表1-1 药物基因组学发展的里程碑事件第二节药物基因组学的现状药物基因组学主要聚焦于两类基因多态性对药物反应的作用，**类是药代动力学基因变异对药物吸收、分布、代谢和清除的影响，第二类是药效动力学基因变异对药物靶点敏感性或药物作用生物学通路的影响。目前药物基因组学研究主要针对遗传自父母亲的基因组DNA 变异，肿瘤研究同时研究基因组DNA 变异和体细胞DNA 变异对治疗效应的影响，部分疾病中基因组DNA 变异与病原微生物DNA 变异甚至肠道微生物组DNA 变异可影响疾病治疗的敏感性［21］。图1-1 展示了发表于PubMed 上关于“药物基因组学”文献数量的统计情况。图1-1 关于“药物基因组学”的文献数量（截至2019 年5 月）迄今为止，美国FDA 已批准在283 种药物的药品标签中增加药物基因组信息，其中大部分药物遗传学标签基于药物动力学基础，约占全部标签的36.4%［22］。临床药物基因组学实施联盟（Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium，CPIC）基于FDA、欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）、PharmGKB 等提供的药物基因组学信息，使用独特的等级评价判断遗传变异与临床表型之间的关联强度［23］。目前已发布了包括抗生素在内的239 个药物的基因检测指导标签，包括推荐检测等级（A、B 类）（表1-2）和证据薄弱等级（C、D 类）。CPIC 同时更新了24 种/类临床药物详细的基因检测指南，能有效提高药物安全性或有效性，避免不合理用药，从而达到更好的治疗效果。表1-2 CPIC 指南推荐临床用药基因检测一览表（A、B 类）续表

作者简介

尹彤中国人民解放军总医院全军老年医学研究所副所长，心血管病学专业博士，博士生导师。师承我国老年心脏病学奠基人王士雯院士，长期致力于药物基因组学指导心血管和老年共病患者精准用药的临床研究与转化应用。现任中华医学会心血管病学分会学组委员，中国老年医学学会共病精准诊疗分会副会长，国家老年疾病临床医学研究中心执行委员等职务。承担国家、军队和省部级等课题20 余项，获军队医疗成果二等奖，以**或通讯作者发表学术论文百余篇。

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