临床罕见病诊疗与康复

**章 概述 **节 罕见病的概念和范畴 罕见病（rare disease，RD）是指在一般人群中很少或极少发生的疾病，通常是慢性的、退行性的、危及生命的和严重影响人们的身体、感觉、精神或智力能力的疾病。罕见病的特殊性，*重要的是危害比较大。大约80% 的罕见病都是由遗传因素导致的，50% 的罕见病在儿童期就会发病，30% 的罕见病患者在五岁前就已经病故。有些患者即使有幸存活，可能也会有慢性的终身性的影响。罕见病和少见病是相对于常见病与多发病而言的，常见病、多发病常因发病率或患病率高而成为医学领域研究的重点和投入的热点，而罕见病往往成为关注和投入较少的薄弱环节，社会为这类疾病提供的卫生服务常常不足。由于没有专门的护理和地区医疗服务机构或由于医疗专家和患者相对分散，这类患者的卫生服务需求常常得不到满足。 为了保障罕见病患者享有与其他疾病患者同样的医疗待遇，改变制药企业不积极研发罕见病用药的现状，欧盟、美国、日本、澳大利亚、新加坡、巴西等30 多个国家和地区制定了各自的罕见病专项法律、法规，以立法的确定性方式，明确罕见病的定义与界定标准。在已经制定罕见病政策的国家中，门槛各不相同。美国将“罕见”定义为受影响人口少于20 万人；欧盟设定的门槛是每10 000 名公民中少于5 人；对于日本和韩国，罕见病为患病率低于0.4‰ 的疾病；而澳大利亚和我国台湾地区则将罕见病的患病率界定为低于0.1‰ ；我国香港地区的罕见病界定策略是将特定病种定义为罕见病。明确定义罕见病需要综合考虑所在国家的患病人口、诊疗水平、医疗保障以及社会福利等因素。我国曾在2010 年由中华医学会医学遗传学分会给出过一个患病阈值（建议将患病率小于1/500 000 或新生儿发病率小于1/10 000 的疾病定义为罕见病），但医疗从业人员普遍认为此标准设定的值过低且缺乏各类数据支持。按此比例推算，我国罕见病总患者数为1680 万，估计现有1000 万～2000 万病例。目前65% 的医生对罕见病知识掌握有限，很多罕见病缺乏有诊断价值的实验室检测指标。鉴于目前我国罕见病的患者人数、地域分布、医疗花费、诊疗路径等方面存在太多的未知，现阶段设置统一的患病率标准来确定罕见病范围尚不现实。 （张众） 第二节 罕见病的现状及趋势 一、问题和挑战 目前全球罕见病诊疗保障领域面临着同样的挑战，比如诊断困难、认知不足、治疗方法缺乏、孤儿药研发与转化困难，以及患者权益保障与支持不足等诸多难题。罕见病确诊困难、误诊率高，大多数患者辗转就医，经济负担极大。从全球来看，罕见病从发病到明确诊断大约需要4.8 年，患者平均至少经历5 名医生才能确诊。中国与世界各国在罕见病诊疗上面临着同样的困难，即临床医生缺乏对罕见病的系统培训，导致其认识不够，缺乏足够的经验将罕见病患者从大量患者中准确识别出来。 2016 年2 月，上海市卫生和计划生育委员会制定发布了《上海市主要罕见病名录（2016 年版）》，共收录56 种罕见病。同年9 月，国内罕见病公益组织——罕见病非营利组织中国罕见病发展中心发布了民间版《中国罕见病参考名录》。该名录综合考虑《上海市主要罕见病名录（2016 年版）》、《台湾地区罕见病名录》、大陆地区罕见病患者组织关注病种及基因检测机构临床检出情况、国内外已有药物治疗的罕见病种以及全球罕见病发病率，共收录了147 种疾病。2018 年5 月11 日，国家卫生健康委员会、科学技术部、工业和信息化部、国家药品监督管理局和国家中医药管理局，这五个国家部委结合世界卫生组织罕见病的定义，综合我国的国情，联合发布了《**批罕见病目录》，纳入了121 种疾病。我国目录病种的遴选原则是优先纳入符合以下四个条件的疾病：①国内外有证据表明发病率或患病率较低；②对患者和家庭危害较大；③有明确诊断方法；④有治疗或干预手段、经济可负担或尚无有效治疗或干预手段，但已纳入国家科研专项。罕见病目录更新时间原则上不短于2 年，并根据患者注册登记数量、诊疗情况、费用负担情况调整。这个罕见病目录的出台，对实际工作有极大的指导意义，对具体工作有制度法规效益。我国从国家的层面对罕见病的关注，使我国2000 万罕见病患者以及家庭看到了希望。另外，在发布的通知中还明确提出，罕见病目录今后会继续调整和扩充。 罕见病目录出台之后，一系列与罕见病医疗保障相关的政策和措施相继出台。2018 年10 月，中国罕见病联盟成立。联盟由超过50 家医疗机构、大学、科研机构和企业等共同组成，其主要宗旨是推动医学在罕见病研究方面取得重大突破，提升罕见病防治与保障水平，促进罕见病临床、科研与孤儿药开发的协同创新。2019 年2 月，国家卫生健康委员会又发文宣告建立全国罕见病诊疗协作网，首批医院包括全国各省、自治区、直辖市的324 家医院。在中国罕见病联盟和北京协和医院等单位的大力推动下，一系列具有重大临床意义的医学指南相继出版，包括2018 年的《中国**批罕见病目录释义》和《罕见病诊疗指南（2019 年版）》。由北京协和医院牵头的中国国家罕见病注册系统（national rare diseases registry system of China，NRDRS）和全国罕见病诊疗协作网相继成立，在推动医学界对罕见病认知和科研投入方面发挥越来越重要的作用。 与此同时，罕见病药物的上市也有了明确的绿色通道。2019 年末，新修订的《中华人民共和国药品管理法》中明确规定，国家鼓励研究和创制新药，对临床急需的罕见病新药、儿童用药开设绿色通道，优先审评审批；对于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的新药，在临床试验已有数据显示疗效并且能够预测临床价值的条件下可以附条件审批，以提高临床急需药品的可及性。这个制度缩短了临床新药的研制时间，使那些急需治疗的患者能**时间用上新药。对于罕见病患者而言，这无疑是极为有利的政策。实际上，自2018 年以来，已经有38 种急需的罕见病用药因符合国家药品监督管理局快速简化审批的条件而被批准上市。整体来看，有61 种可以治疗我国《**批罕见病目录》内疾病的药物已经在国内上市。其中，有36 种药品已纳入国家医保目录。 因此，在短短几年的时间里，我国在罕见病诊疗保障和药物研发等一系列的工作上取得了令人瞩目的快速发展。然而，问题也依然存在。 首先，公众和科学界对罕见病的了解依旧很少。许多医疗专业人员没有机会接受培训或熟悉罕见病，因此无法及时提供正确的诊断，进而影响患者确诊，导致他们接受无效的诊疗甚至由于误诊而受到有害的治疗。因为我国优质医疗资源的分布不均衡，高水平的诊疗资源集中在北京、上海、广州等大城市，许多患者不得不跋山涉水不远千里去这些大城市看病和随诊，这明显加重了患者在寻医问药方面的经济和身体负担。除了在诊断和治疗方面存在明显的问题之外，罕见病患者的康复、护理甚至于辅助用具的缺乏都对其生活质量产生严重的影响。 其次，受罕见病影响的人群在日常生活中所遇到的许多困难和障碍实际上超出了医学的范围。罕见病患者及其家属所遭受的社会污名及歧视是残酷而真实的。许多罕见病患者会因其疾病而导致残疾，但并不是所有的残疾或损伤都可见，有形和无形的限制给罕见病患者带来巨大的社会障碍。由于他们的“身体条件”的特殊性，一些学龄期的罕见病患者无法接受正常的教育，而成年罕见病患者找到一份体面的工作而自食其力的机会也比常人要少很多。没有适当的教育和就业，患者及其家庭所承受的经济负担是巨大的。罕见病患者的心理负担同样很大，离婚或遗弃时有发生。在某些情况下，患者的父母和家庭过分保护患者或害怕来自外界的歧视性评价，因此，他们不允许患者单独外出或完全不允许外出，从而使得患者丧失了与社会接触的机会。另外，由于80% 的罕见病有遗传性，这使得患者很难找到一个愿意接受他们病情的伴侣，并承担有类似问题的孩子的风险。同时，也有一些父母对将遗传缺陷传递给子女感到内疚，因而将大部分精力投入到照料和治疗患儿上面，从而对家庭的其他生活侧面有所忽略，并因此加重了全家人在经济和精神上的双重负担。 再者，在我国现有的罕见病相关救助和保障模式中，以青岛、上海和浙江*有代表性。青岛是以政府资助为主的多方共付模式，上海是基于慈善救助的模式，浙江所采取的是财政联合医疗保险和医药公司谈判议价的模式。自2010 年起，我国实际上已经有多个省、自治区、直辖市在不断探索如何为当地居民提供和提高罕见病医疗保障。然而，我们国家幅员辽阔，人口众多，区域间社会经济发展水平存在差异，因此对于建立一个全国系统的罕见病保障体系，依然面临诸多困难。 综上所述，我们国家在罕见病及其相关医疗和药物政策上的重视程度在日益加深，并且发展迅速。然而，罕见病患者及其家庭所面临的问题不仅仅是一个医学的问题。在处理这一问题时，无论是医学工作者还是政策制定者，都不能只从医学和药物的角度去看待和思考罕见病相关的问题。同样重要的是，要从社会、心理和经济等多个维度去分析和理解罕见病。然而，实际上，我们缺乏针对这些维度的系统而全面的实证研究，尤其是在社会学和经济学方面的实证研究，因此在政策的聚焦和具体措施制定上存在着困难和变数[1]。 二、发展和趋势 由于95%的罕见病尚没有有效的治疗措施，加速相关研究以支持新疗法、新药物的研发是应对治疗缺口的重要途径。然而与常见病相比，罕见病研究有其固有特点，即病理生理学的强异质性。临床试验患者数量少，治疗效果存在个体差异性，缺乏有效的生物标志物，治疗时间和结束点具有不确定性，单病种既往病例信息匮乏等，成为医务工作者、医药企业和科研人员开展罕见病机制及治疗方案研究的实际障碍。保障罕见病科研基金项目的投入是实现罕见病有效治疗和用药可获得性的前提。2016 年国家布局并支持重点研发计划精准医学专项，设立了“罕见病临床队列研究”、“中国人群重要罕见病的精准诊疗技术与临床规范研究”和“中国重大疾病与罕见病临床与生命组学数据库”项目，同时建立信息资源平台、生物样本库，以及基因、蛋白质、代谢组学和分子影像诊断平台，形成了罕见病全链条创新联盟。目前，我国逐渐形成了政府主导、部门合作、社会参与的出生缺陷防治工作格局，初步建立了包括妇幼保健机构、综合医院、妇女儿童专科医院基层医疗卫生机构、相关科研院所等在内的出生缺陷综合防治体系。国家罕见病注册登记数据和不断积累的罕见病遗传背景的科研进展将为构筑罕见病的出生缺陷三级预防措施和检测体系提供重要依据。 2017 年北京协和医院牵头建设的NRDRS 系统正式上线运行。截至2020 年9 月，NRDRS 本着“规范、开放、长期、发展”的原则，共开展国内多中心登记注册罕见病165 种，57 476 份病例。NRDRS 是我国首个国家统一标准的罕见病临床研究的数据平台，共有61 家医疗机构超过200 个开展罕见病队列研究的团队在平台上注册登记。这也拉开了我国调研罕见病患病情况和诊疗水平工作的序幕，并在此基础上对接了多个病种的全国多中心罕见病临床研究协作。注册登记数据将长期支持医生对罕见病临床特点和遗传背景的认知，以实现对罕见病诊疗路径的更新、深入了解疾病的临床表型和自然演变过程，为疾病干预研究奠定基础，*终惠及广大罕见病患者。为了荟萃我国罕见病资源优势，形成高效的罕见病分级诊疗体系，提高我国罕见病诊治总体水平，解决我国罕见病研究资源分散、诊治能力不均衡和患者缺医少药的局面，2018 年2 月国家卫生健康委员会医政医管局牵头建设全国罕见病诊疗协作网络，支持罕见病远程会诊、双向转诊、分级诊疗的运行模式。诊疗协作网络由全国范围内遴选的罕见病诊疗能力较强、诊疗病例较多的324 家医院组成，包括1 家国家*牵头医院、32 家省级牵头医院以及291 家成员医院。北京协和医院主要负责完善协作网络的工作机制，制定相关工作制度或标准，并在协作网运行中作为国家*中心承担疑难病例的多学科诊疗和远程医疗支持。省级中心接收辖区成员医院转