医学遗传学(第4版,配光盘)

**章绪论 **节医学遗传学及其发展简史 医学遗传学(medicalgenetics)是应用遗传学的理论和方法研究人类遗传性疾病(简称遗传病)和人类疾病发生的遗传学问题的一门综合性学科。 医学遗传学的研究领域涉及基础医学和临床医学的各学科。所以，医学遗传学既是一门重要的基础医学课程，也是基础医学与临床医学之间的桥梁课程。 一、医学遗传学的任务 医学遗传学的任务是研究遗传病的发生机制、遗传规律、流行病学、诊断、治疗、预后和预防等问题，为控制遗传病的发生和其在群体中的流行提供理论依据，并且提供遗传病诊断、治疗与预防的方法和措施，为改善人类健康，提高人口素质做出贡献。 (一)揭示遗传病的发生机制与传递规律 1.遗传病是常见病和多发病由于我国有效地控制了一些危害人民健康的传染病(如结核病、乙型肝炎等)的发生和发展，使得这些疾病在人群中的发病率逐渐降低。但是遗传病的发生率不断升高，对人类健康的危害日益严重。 根据2015年6月18日孟德尔人类遗传学数据库(Online Mendelian Inheritancein Man，OMIM)，人类的单基因异常已经为22975种，其中有临床意义的遗传病6000多种。从人群中的发病率估计，有3%～5%的人患某种单基因病，15%～20%的人患某种多基因病，约1%的人患染色体病。经典遗传病总的发病率估计，人群中有20%～25%的人患某种遗传病。当然如加上作为体细胞遗传病中恶性肿瘤的人群发生率将会更高。根据中国肿瘤登记中心2015年报发布，我国恶性肿瘤发病率为235.23/10万，其中：男性为268.65/10万，女性为200.21/10万，相当于每分钟就有6.4个人患恶性肿瘤。还有2.2%的儿童智力发育不全，其中1/3以上是遗传因素造成的。因此人群中实际遗传病的发病率还要高。 显然，遗传病已经是常见病和多发病。其种类之多，发病率之高，给社会和家庭带来了沉重的负担。应用遗传学的理论和方法研究遗传病的发生机制和遗传规律，有助于降低其发生率，为遗传病干预和改善人体素质奠定理论基础，对于提高人群健康具有重要的意义。 2.不断揭示新遗传病的发生机制与传递规律近年来，世界上遗传病发生率逐年攀升。根据2015年3月OMIM报道，2015年人类的单基因异常比去年同期多了557种，增加了2.5%。恶性肿瘤的人群发生率在我国逐年增加，呈上升趋势。根据北京市卫生和计划生育委员会对外发布2014年《北京市卫生与人群健康状况报告》指出，2012年北京市户籍居民新发恶性肿瘤40307例，发病率为313.02/10万，比2011年(303.25/10万)增长3.22%。10年来年平均增长率为2.58%。人类单基因异常种类增加和恶性肿瘤发病率增加的根本原因在于基因突变率和染色体畸变率的增加。 人类生存环境中致癌剂(carcinogen)、致突变剂(mutagen)和致畸剂(teratogen)——“三致”物质种类和浓度的不断增加是引起基因突变率和染色体畸变率增加的原因。世界大多数国家自1997年12月《联合国气候变化框架公约的京都议定书》到2009年12月的哥本哈根联合国气候大会，承诺和倡导低碳经济、节能减排、应对气候变暖，保护环境，被认为是低碳革命。显然实施低碳经济，降低和减少“三致”物质产生与排放，保护人类赖以生存的环境已经到了“世纪救赎”的严重程度。例如，1986年4月26日前苏联切尔诺贝利核电站核泄露和2011年3月11日日本福岛核电站伴随着9级地震的核泄露，这种核能技术不安全的使用已经和必将给人类带来巨大的灾难。据日本*新研究报告，福岛**核电站发生事故4年后，福岛县未成年人甲状腺癌是日本全国平均水平的数十倍，认为可能是因为遭受了核辐射。2015年10月日本政府首次承认福岛辐射致癌。核辐射污染环境，威胁人类及其所有生物物种的生存，引起包括人类在内的全部生物物种遗传物质改变，即基因突变或染色体畸变。 对于因“三致”物质所导致的新遗传病，应用遗传学的理论和方法研究其发生机制和遗传规律，对于降低其发生率和改善环境具有重要的意义。 3.个体化用药的推动基因组医学研究的深入促进了医学模式的改变，产生的预测性、预防性、个体化和参与性(predictive，preventive，personalizedandparticipatory，4P)，即“4P”医学模式，为解决长期困扰人类的恶性肿瘤等体细胞遗传病，糖尿病、神经和精神疾病等多基因遗传病的早期预防、早期诊断和早期治疗开辟了新途径。 个体化用药(individualized medication)是利用先进的遗传学方法和技术(包括基因芯片技术)对不同个体的药物相关基因(药物代谢酶、转运体和受体基因)进行解读，临床医生可以根据患者的基因型资料实施给药方案，并“量体裁衣”式地对患者合理用药，以提高药物的疗效，降低药物的毒副作用，同时减轻患者的痛苦和经济负担，这就是基因导向的个体化用药。对于促进个体化用药和“4P”医学模式的深入开展具有至关重要的意义。 近几年，国际上提出了“精准医疗(precision medicine)”的概念，是新兴的疾病治疗和预防方法，是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。通过了解患者个体基因、生活环境及方式，将个体化医疗和大数据有机结合起来，找到病根，并有深度地精准用药，从而达到对患者的“靶向性”治疗。 (二)遗传学诊断 遗传学诊断包括经典的系谱分析、细胞遗传学诊断与基因诊断。医学遗传学研究的新技术、新方法已经可对经典遗传病和体细胞遗传病提供细胞遗传学诊断、基因诊断、鉴别诊断、产前诊断和植入前诊断。 (三)基因治疗 近年来由于基因治疗技术发展，伴随着1990年AndersonWF首例腺苷脱氨酶(adenosine deaminase，ADA)缺乏症基因治疗成功，一些遗传病(特别是一些恶性肿瘤)已经实施了基因治疗，患者得到痊愈或减轻了症状。根据靶细胞的类型分为生殖细胞基因治疗和体细胞基因治疗。 (四)遗传咨询 遗传咨询充分体现遗传学基本理论和知识与临床实践的密切结合与应用，围绕遗传病发病原因、遗传规律、子女中发病的再发风险、治疗和预防的方法及预后等问题与患者或其亲属交谈，同时给予婚姻、生育等方面的建议和指导，有助于减少遗传病患儿出生、降低遗传病发生率，提高人群遗传素质和人口质量。主要包括婚前咨询、出生前咨询、再发风险咨询等。 (五)转化医学 医学遗传学是转化医学的一个重要的支撑学科。转化医学(translational medicine)或称转化研究，是近两三年来国际医学健康领域出现的新概念，同个体化医疗、可预测性医学等一同构成系统医学(包括系统病理学、系统药物学、系统诊断与综合治疗等)的体系，建立在基因组遗传学、组学芯片等系统生物学与技术基础上的现代医学。倡导以患者为中心，发现和提出科学问题，通过基础研究与临床诊疗的协同合作，将科研成果迅速、有效地转化为临床实践的指导理论、应用技术、诊疗方法和*新产品等，在实验室与临床、公共健康决策和医疗服务市场之间架起一条快速双向通道。转化医学的*终目标是提高医疗质量，推进社会医疗健康事业的发展。 二、医学遗传学的主要分科 医学遗传学的迅速发展，已经建立了许多分支学科。其中几个主要的分支学科如下。 (一)人类细胞遗传学 人类细胞遗传学(human cytogenetics)是研究人类染色体正常形态结构和染色体数目、结构异常与染色体病关系的学科。1923年Painter TS用组织连续切片分析法研究人类细胞染色体，首次提出人类体细胞中染色体为48条，性染色体为XX或XY。1952年徐道觉用低渗处理法制备染色体标本，使染色体制备方法得到重大改进。1956年，蒋有兴和Levan A发现，人类体细胞染色体数目为46，而非48，为人类细胞遗传学发展奠定了基础。 此后临床细胞遗传学迅速发展，1959年Lejune J发现Down综合征(先天愚型)是由于细胞中多了一条21号染色体——21三体。Ford CF发现Turner综合征的核型为45，X；JacobP A发现Klinefelter综合征的核型为47，XXY。随后又迅速发现了其他染色体异常——Patau综合征(13三体)、Edward综合征(18三体)等。 1959年，NowellP在美国费城研究慢性粒细胞白血病时发现了Ph染色体。这是染色体异常与肿瘤关系的**个例证。1960年在美国丹佛市召开了**届国际人类染色体会议，共同制定了人类染色体命名法的“丹佛体制”，对人类染色体研究的发展起了重要作用。1961年LyonM在研究小鼠斑色遗传时，提出了“Lyon(赖昂)假说”，认为在具有两条X染色体的雌鼠细胞中，1条X染色体在发育早期随机失活，形成了X染色质，起剂量补偿作用。 1969年，CasperssonT用氮芥喹吖因处理细胞染色体后，在荧光显微镜下的染色体纵轴上出现一条条荧光强弱不同的带纹，称为Q显带。以后相继出现C显带和G显带技术。显带技术可以准确地鉴别每条染色体。1975年YunisJJ用同步化培养和高分辨显带法在细胞分裂早中期和晚前期的染色体上显示高分辨带，对染色体的分析更加精细。 20世纪80年代出现荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization，FISH)技术，用特异的DNA片段作为探针与中期染色体上的DNA进行原位分子杂交，可准确检测染色体微小片段改变和基因定位，并可直接检测间期细胞核。从而使细胞水平的研究与分子水平的探索相结合，产生了分子细胞遗传学，大大推动了细胞遗传学的发展。 (二)生化遗传学 生化遗传学(biochemical genetics)是研究人类遗传物质的性质和遗传物质对蛋白质合成与对机体代谢的调节控制。早在1902年Garrod就提出了“先天性代谢缺陷”的概念，但是这一发现的重要性迟迟未得到普遍认可。直到1941年Beadle GW和Tatum EL研究链孢霉的营养缺陷型突变种，提出了“一个基因一种酶”学说以后，对基因通过控制酶的合成影响代谢过程才有了深入理解。1952年Cori GT首先发现糖原贮积病I型是由于缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶。1953年Jervis GA发现苯丙酮尿症患者缺乏苯丙氨酸羟化酶。此后陆续发现了多种代谢病缺乏的酶，为阐明先天性代谢病发病机制提供了依据。有些先天性代谢病(如苯丙酮尿症)如能早期发现是有可能治疗的。1963年Guthrie R提出了遗传性代谢病的新生儿筛查法，为控制某些遗传性代谢病的发生提供了有效手段。 Pauling L于1949年发现，镰状细胞贫血症患者的血红蛋白在电泳时，与正常血红蛋白迁移率不同，他认为这是由于两种血红蛋白分子结构不同所致。首次提出“分子病”的概念。1956年Ingram VM用“指纹图”法证明镰状细胞贫血症患者血红蛋白分子中，β链第6位氨基酸由谷氨酸变为缬氨酸，导致其电泳迁移率改变。现已报道异常血红蛋白病600多种，大多是由单个氨基酸改变所致。血红蛋白病是研究分子病的良好材料。除血红蛋白病以外，还有各种血浆蛋白异常、免疫球蛋白异常和受体异常等多种分子病。 (三)分子遗传学 分子遗传学(molecular genetics)是在分子水平上研究生物遗传和变异规律的一门学科。它是生化遗传学的新发展，从基因水平对遗传病或疾病发生的遗传性因素进行研究，揭示基因突变与疾病发生的关系，建立在分子水平上对遗传病的基因诊断方法，进一步实现对遗传病等的基因治疗，达到从根本上治愈遗传病的目的。 1953年，Watson JD和