免疫学基础

**章绪论 免疫学（immunology)是研究抗原性物质、机体的免疫系统和免疫应答的规律和调节以及免疫应答的各种产物和各种免疫现象的一门生物学科。免疫学*初从抗微生物感染的研究中发展起来。20世纪50年代以来，免疫学在理论和实践方面都产生了飞跃的发展，已成为一门独立的、富有生命力的新兴学科。随着生物化学、分子生物学等学科的发展，免疫学的研究进入分子水平时代，而且已渗入到许多基础学科领域，成为生命科学研究不可缺少的一门学科。 **节免疫学简介 免疫（immune)的概念经过了一个变迁的过程，即从古典免疫到现代免疫的变更。在Jenner(1749～1823)和Pasteur(1822～1895)时代，免疫的概念是指机体（人或动物）对微生物的抵抗力和对同种微生物再感染特异性的防御能力。然而随着免疫的发展和研究的深入，人们发现很多现象，如过敏反应、移植排斥反应、自身免疫病等均与病原微生物的感染无关。因此，人们改变了旧的观念，这些观念的改变包括：免疫应答不一定由病原体引起，免疫功能不局限于抗感染方面，它只是免疫功能的一部分；免疫应答并不一定对机体有利，有些会对机体造成损害。现代免疫的概念是指机体对自身（self)和非自身（nonself)的识别，并清除非自身的大分子物质，从而保持机体内、外环境平衡的一种生理学反应。执行这种功能的是机体（人或动物）的免疫系统，它是在长期进化过程中形成的与自身内、外敌人斗争的防御系统，能对非经口途径进入机体内的非自身大分子物质产生特异性的免疫应答，使机体获得特异性的免疫力，同时又能对内部的肿瘤产生免疫反应而加以清除，从而维持自身稳定。 一、免疫系统的基本功能 免疫系统是由免疫器官（胸腺、骨髓、脾脏、淋巴结、黏膜相关淋巴组织等）、免疫细胞（吞噬细胞、自然杀伤细胞、T细胞及B细胞等）及免疫分子（细胞表面分子、抗体、细胞因子、补体等）组成。其基本功能包括以下几个方面： 免疫防御（immune defense)是指机体排除外来抗原性异物的一种免疫保护功能。主要指抗感染，这是免疫系统应该担负的*重要的功能。不仅因为入侵机体的病原体种类繁多，包括细菌、病毒、真菌、支原体、寄生虫等，还因为会有新的病原体出现，并对人类和动物造成危害。该功能正常时，机体能抵抗病原体的入侵，通过机体的非特异性和特异性免疫力，清除已入侵的病原体及有害的生物性分子。若免疫功能异常亢进时，可引起传染性变态反应（如药物过敏、呼吸道过敏等）；而免疫功能低下或免疫缺陷，可引起机体的反复感染。 免疫稳态（immunehomeostasis)是指机体清除衰老或损伤的细胞，进行自身调节，维持体内生理平衡的功能，涉及机体对自身应答的耐受和调节。免疫系统对自身表达抗免疫学基础原不产生免疫应答，对少量、持续刺激的外源物质也不产生免疫应答。一旦调节失控会引发自身免疫病和过敏性疾病。 免疫监视（immune surveillance)是指机体识别和清除突变细胞，防止发生肿瘤，控制癌变细胞的功能。机体内的细胞常因物理、化学和病毒等致癌因素的作用突变为肿瘤细胞，这是体内*危险的“敌人”。机体免疫功能正常时可对这些肿瘤细胞加以识别，然后调动一切免疫因素将这些肿瘤细胞清除。若此功能低下或失调，可能导致肿瘤的发生或持续性病毒感染。 二、免疫应答的种类及其特点 免疫应答（immuneresponse)是指免疫系统识别和清除抗原的整个过程。根据免疫应答识别的特点、获得形式以及效应机制，可将其分为固有免疫（innate immunity)和适应性免疫（adaptive immunity)两大类。固有免疫又称先天性免疫（innateimmunity)或非特异性免疫（non-specific immunity)，适应性免疫又称获得性免疫（acquired immunity)，或特异性免疫（specificimmunity)。 固有免疫是生物在长期进化中逐渐形成的，是机体抵御病原体入侵的**道防线。参与固有免疫的细胞，如单核-巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞（natural killer cell，NK细胞）、粒细胞等，经其表面表达的受体能识别一种分子，这种分子表达于多种病原体表面，如单核-巨噬细胞表面的Toll样受体（Toll-like-rcceptOT4，TLR4)能识别多种革兰氏阴性菌细胞壁成分脂多糖（LPS)，经受体-配体作用，固有免疫细胞被活化，迅速执行免疫效应，吞噬杀伤病原体，并释放细胞因子（如干扰素），抑制病原复制，这类细胞在病原体入侵早期即发挥免疫防御作用。固有免疫应答不经历克隆扩增，不产生免疫记忆。 适应性免疫应答可分为三个阶段。①识别阶段：T细胞和B细胞分别通过TCR和BCR精确识别抗原，其中T细胞识别的抗原必须由抗原提呈细胞（antigen-presenting cell，APC)提呈。②活化增殖阶段：识别抗原后的淋巴细胞在协同刺激分子（co-stimulatory molecule)的参与下，发生细胞的活化、增殖和分化，产生效应细胞（如杀伤性T细胞）、效应分子（如抗体、细胞因子等）和记忆细胞。③效应阶段：由效应细胞和效应分子清除抗原。 适应性免疫主要有以下几个特点： 识别自身与非自身　能识别自身与非自身的大分子物质是机体产生免疫应答的基础。机体的这种免疫识别功能相当精细，不仅能识别存在于异种个体之间的一切抗原物质，而且对于同种不同个体之间的组织和细胞，即使这些细胞和蛋白质成分存在微细的差别也能加以识别。免疫系统对非自身抗原能识别、清除，而对自身的成分表现耐受。由于某些原因也会使“自身成分”成为机体识别的抗原，机体则会发生自身免疫应答。 特异性　免疫系统的应答是针对不同的分子结构而发生的，一个细胞克隆的受体只能与一种抗原决定簇（antigenic determinant)结合而诱发免疫应答。结构已经确定了的抗原决定簇称为抗原表位（epitope)。 多样性　机体的免疫系统能对不同的分子作出特异性免疫应答，甚至能对以前地球上从未出现过的新分子作出免疫应答。因为机体中有多种多样的细胞克隆分别与这些分子结合，这些特异性细胞克隆多达1012以上，也就是说能与1012以上各种不同的抗原决定簇结合。 记忆性　识别“自身”与“非自身”是通过淋巴细胞表面表达的分子进行的。**次接触过的外来分子能被淋巴细胞记忆，当再次遇到相同抗原分子时会作出更快和更强的应答，这些记忆的T淋巴细胞和B淋巴细胞多为长命的细胞。 自我调节性　免疫应答有自我调节的能力，一方面受抗原刺激的淋巴细胞能被活化，另一方面也有一些细胞对活化的细胞有抑制作用或调节作用，如调节性T细胞（Tr)对辅助性T细胞（Th)的活化或抑制作用。同样，抗体的产生达到一定浓度也会出现抑制抗体产生的负调节。这种自我调节是机体维持正常的免疫应答平衡的重要机制，一旦自我调节失灵，机体免疫系统也会失去平衡，从而导致疾病发生。 适应性免疫应答比固有免疫应答产生晚，常在感染5～7天后才起作用，但其作用特异，强而有力，故能在消除病原体、促进疾病恢复及防止再感染中发挥重要作用。 固有免疫和适应性免疫相辅相成、密不可分。固有免疫往往是适应性免疫的先决条件，如树突状细胞和吞噬细胞吞噬病原微生物实际上是一个加工和提呈抗原的过程，为适应性免疫应答的识别准备条件。适应性免疫的效应分子可大大促进固有免疫应答，如抗体可促进吞噬细胞的吞噬能力，或促进NK细胞的细胞毒作用'又如，许多由T细胞分泌的细胞因子可促进参与固有免疫应答细胞的成熟、迁移和杀伤功能。 三、免疫学的应用 (一)免疫预防、诊断与治疗 免疫应答的结果是抵御、清除外来抗原对机体的伤害，维持机体的正常生理状态甚至监视预防病原的感染及肿瘤的发生，即感染免疫和免疫监视。疫苗的预防免疫已经在世界范围内消灭了“天花”。现今世界上许多重大流行性疾病，如麻疹、肺结核、小儿麻痹、乙型肝炎、流感以至于疟疾、艾滋病等还在继续使用疫苗及研制新疫苗进行积极有效的预防。而且疫苗技术近十多年来也得到了长足的发展，多肽疫苗、工程疫苗、DNA疫苗和治疗性疫苗，以及耐受性疫苗等成为新一代疫苗研制的热点。 疫苗诊断与治疗是临床免疫学的重要研究内容。抗原与抗体的特异性反应及反应检测的灵敏技术是免疫诊断的基础。抗体，特别是单克隆抗体、工程抗体等已被广泛用于被动免疫治疗。白细胞介素和细胞因子，如白细胞介素）(interleukin-2，IL-2)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、干扰素(interferon，IFN)等也被用于免疫治疗。协同信号刺激分子CTLA-4被用于免疫耐受性的诱导。白细胞介素活化的杀伤细胞（LAK)和肿瘤浸润的淋巴细胞（TIL)都被用于肿瘤的免疫治疗，树突状细胞的胞外体（exosome)分泌颗粒也有希望用做非细胞的新型治疗疫苗进行肿瘤治疗。RNA干扰基因沉默很有希望用于肿瘤治疗。 (二）免疫学在农业和生物科学中的应用 免疫学作为工具在农业及生物科学中的应用集中体现在免疫血清学技术的应用上，一些高特异性、高灵敏度、易于标准化和商品化、便于操作的血清学技术，如放射免疫分析、免疫酶技术等，已普遍用于各种微量的生物活性物质，如酶、激素等的检测，并实现了商品化生产。近些年来，农药和兽药残留的检测也开始采用血清学技术。免疫血清学技术在动物遗传育种、植物保护及其他农业科学上也得到了广泛应用。 总之，免疫学已发展成为一门进展*快、应用性和渗透性*强的生物学科。 第二节免疫学发展简史及展望 免疫学的发展过程大致可分为4个时期，即经验免疫学时期、实验免疫学时期、免疫学的发展时期和现代免疫学时期。 一、经验免疫学时期 11世纪到18世纪末为经验免疫学时期。人类在长期实践和同疾病做斗争的过程中，积累了大量的、朴素的免疫学知识，如观察到许多传染病（如麻疹、天花、腮腺炎、马腺疫等）在其康复后，很少再患同一类疾病。 天花曾是一种烈性传染病，由于其通过呼吸道传播，人是唯一的易感宿主，死亡率极高，严重威胁人类的生存。18世纪在欧洲天花的大流行造成6000万人死亡。我国早在宋朝!1世纪）已有天花痂粉预防天花的传说。到明代，即公元17世纪70年代左右，则有正式记载接种“人疸”预防天花，应用良性天花患者的干燥痂皮制成粉末进行吹鼻免疫接种。此种种疸的方法不仅在当时国内广泛应用，还传到俄国、朝鲜、日本、土耳其等国家，并在18世纪初，被英国驻土耳其大使的夫人WortieyMontague归国时引入欧洲。在英国1772年王室开始允许在英国儿童中采用种疸的方法。据记载，在天花流行时，种疸的人群中死亡率差不多只有不接种人群的1/10!1/5。由于接种人疸预防天花具有一定的危险性，使这一方法未能得到非常广泛的应用。然而，其传播至世界，对人类寻求预防天花的方法有重要影响。 18世纪后叶，英国乡村医生Edward Jenner观察到牛患有牛疸，局部疸疹酷似人类天花，挤奶女工为患有牛疸的奶牛挤奶，其手臂也得“牛疸”，但却不得天花。于是他意识到接种“牛疸”可预防天花。为证实这一设想，他将牛疸接种于一名8岁男孩手臂，2个月后，再接种天花患者来源的疸液，只致局部手臂疱疹，未引起全身天花。他于1798年公布了他的论文，Jenner的这种方法称为种疸法（vaccination)，“预防接种”一词即源于此，并将疫苗称为vaccine。Jenner因这种发明获得英国国会奖金。该发明开创了人工自动免疫的先河。 二、实验免疫学时期 18世纪末到20世纪初为实验免疫学时期。自Jenner创立种疸法后，近一个世纪免疫学没有任何进展。到19世纪末，微生物病原研究取得突破后，免疫学在人工主动免疫和被动免疫以及免疫应