药理学(第5版)

第1章总论 　　第1节　绪言 　　一、药物和药理学的概念 　　药物（drug）是指作用于机体，用于预防、诊断、治疗疾病或用于计划生育的物质。根据来源可分为天然药物、合成药物和基因工程药物三类。药物和毒物之间并无严格界限，用药不当不仅对机体无利，甚至会引起毒性反应。 　　药理学（pharmacology）是研究药物与机体之间相互作用及其规律的一门学科，包括药物效应动力学（pharmacodynamics，简称药效学）和药物代谢动力学（pharmacokinetics，简称药动学）两个方面，前者阐明药物对机体的作用和作用原理，后者阐明药物在机体内吸收、分布、生物转化和排泄等过程，以及药物效应和血药浓度随时间变化的规律。 　　药理学是在生理学、病理学、生物化学、免疫学和分子生物学等基础医学的基础上研究药物作用的学科，可为临床学科的发展提供理论依据，所以，药理学是基础医学与临床医学之间的桥梁学科。 　　药理学的主要任务在于阐明药物与机体相互作用的基本规律和作用机制，为临床合理用药提供理论依据；为研究、开发新药提供线索；为阐明生物机体的生物化学和生物物理学现象、推动生命科学发展提供重要资料。 　　二、药理学发展简史 　　从远古时代起，人类就在生活和生产实践中积累了丰富的药物方面的知识和防病治病的经验，其中有不少流传至今，如大黄导泻等，但对药物治疗疾病还缺乏科学的认识。药理学的建立和发展与现代科学技术的发展密切相关，大致分为传统本草学、近代药理学和现代药理学三个阶段。 　　1.传统本草学阶段　古代的药物学著作称为本草学，我国*早的药物学著作是《神农本草经》，约成书于东汉时期，共收载药物365种，这也是世界*早的药物学著作之一。至唐代，标明专门本草的著作有20余种，其中《新修本草》是我国**部由政府颁发的药物法典，也是世界上*早由国家颁布的药典。16世纪末，明代医药学家李时珍所著的《本草纲目》是一部闻名世界的药物学巨著，该书已被译成日、法、朝、德、英、俄、拉丁等多种文本，成为世界性经典药物学文献。 　　2.近代药理学阶段　化学和生理学的迅速发展为药理学的发展奠定了科学基础。19世纪初，实验药理学的创立标志着近代药理学阶段的开始。化学的发展把植物药从古老的、成分复杂的粗制剂发展为化学纯品。1803年，德国科学家F.W.Sertürner首先从罂粟中分离提纯了吗啡。生理学的发展在药理学的发展中发挥了重要作用，19世纪以来，生理学家建立了许多实验生理学的方法，并用来观察植物药和合成药对生理功能的影响。1819年，F.Magendie用青蛙实验确定了士的宁的作用部位在脊髓；1878年，英国生理学家J.N.Langley提出了药物作用的受体（receptor）概念，为现代受体学说奠定了基础。这些工作为药理学创造了实验方法，并被系统地用于药物筛选。此后，如镇静催眠药、解热镇痛药和局部麻醉药等被广泛应用于临床。在这期间，德国科学家R.Buchheim建立了**个药理实验室，使药理学真正成为一门独立的学科。 　　3.现代药理学阶段　大约从20世纪初开始，以人工合成的化合物及改造天然有效成分的分子结构作为新的药物来源，发展新的、更有效的药物成为药物研究的突出特点。 　　1909年，德国P.Ehrlich发现砷凡纳明可以治疗梅毒，由此开创了应用化学药物治疗传染病的新纪元；1940年，英国H.W.Florey在弗莱明研究的基础上提取出青霉素，使化学治疗进入抗生素时代；20世纪中叶以后，自然科学技术的蓬勃发展为新药研究与开发提供了理论、技术和方法，使药理学的研究从原来的系统、器官水平发展到细胞、亚细胞及分子水平，对药物作用机制的研究也逐步深入。近几十年来，随着其他学科的发展，尤其是分子生物学技术的应用，药理学的发展更加迅速，现已形成许多各具特色的分支学科，以及与其他学科相互渗透而形成的边缘交叉学科，如分子药理学、临床药理学、行为药理学、精神药理学、免疫药理学、遗传药理学、生化药理学、量子药理学等。药理学已由过去的经典药理学逐步发展成为与基础医学和临床医学等多学科密切相关的综合学科。 　　我国科学家对世界药学的发展做出了很大贡献。我国大力加强新药研究开发及药物生产技术工艺的创新，在新药研制及发掘祖国医药宝库等方面取得了举世瞩目的成就。 　　1958年，我国科学家研制的首创药物二巯丁二钠可用于解救金属和类金属中毒，疗效好、毒性低，至今仍在临床广泛应用。1965年，我国科学家人工合成了结晶牛胰岛素，这是世界上**次人工合成的多肽类生物活性物质，引起世界轰动。1972年，我国科学家从中药黄花蒿中分离提取出抗疟原虫的有效单体成分——青蒿素，此后又研制出青蒿素衍生物双氢青蒿素，两药分别于1986年和1992年获得国家一类新药证书，不但满足了国内需求，而且出口到世界多个国家，拯救了全球数百万疟疾患者的生命。2015年，青蒿素的**发明人——中国中医科学院屠呦呦研究员获得诺贝尔生理学或医学奖。 　　链接 　　屠呦呦获得诺贝尔生理学或医学奖 　　屠呦呦，中国中医科学院终身研究员、首席研究员，中国中医科学院青蒿素研究中心主任，博士生导师。1971年，她首先从药用植物黄花蒿中发现抗疟有效物质。1972年，她分离提取出有效成分青蒿素，进一步研究开发出双氢青蒿素，为抗疟药青蒿素的**发明人。屠呦呦及其团队因研制青蒿素获得多项国内外重大奖励。1978年，这一成果受到全国科学大会表彰；1979年，该成果获得国家发明奖二等奖；2011年，获美国拉斯克临床医学研究奖；2015年10月，屠呦呦获得诺贝尔生理学或医学奖，成为我国**位获得诺贝尔生理学或医学奖的科学家。2017年1月，屠呦呦获得2016年度国家*高科学技术奖。 　　此外，许多国产药物的生产技术、生产工艺等已达到国际领先水平，药品质量得到国际认可，满足了国际市场的需求。已有数百个品种中成药制剂，如复方丹参滴丸、速效救心丸等，在临床广泛应用，并且出口到世界120多个国家和地区。我国新药研究开发的诸多重大成果及祖国传统医药研究开发的卓越成就为世界药学发展做出了巨大贡献，享誉全球。 　　三、新药开发与研究 　　新药是指未曾在境内上市销售的药品，已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应证的药品，亦属新药范畴。新药研究和开发是非常严格而复杂的过程，是不断发现和提供安全、高效和适应疾病谱的新药的源泉，对保障人民健康和发展国民经济具有十分重要的意义。现代科学技术的进步推动了医药工业的发展，提高了新药研制水平，加快了新药开发速度。 　　新药研究可分为临床前研究、临床研究和售后研究。临床前研究除药学研究外，还要进行系统的动物实验研究及急、慢性毒性观察，同时要测定药物在动物体内的药动学动态变化，并经药物管理部门的初步审批后才能进行临床研究。新药的临床研究可在正常的和患病的人体内进行，以研究药物对人体的作用和作用规律，从而对新药的有效性及安全性做出初步评价，并推荐临床给药剂量。新药在经过临床试验后，方可批准生产、上市。 　　链接 　　临床药理学和临床药学 　　临床药理学和临床药学是20世纪60年代崛起的药理学的分支学科。临床药理学是研究药物与人体相互作用规律的一门学科，它以药理学和临床医学为基础，阐述药动学、药效学、药物毒副反应的性质和机制，以及药物相互作用规律等；以促进医药结合、基础与临床结合，指导临床合理用药，提高临床治疗水平，推动医学与药理学发展。临床药学是研究药物防病治病的合理性、有效性的学科，主要探索药物在人体内代谢过程中发挥*高疗效的理论与方法。临床药学侧重于药物和人的关系，直接涉及药物本身、用药对象和给药方法，因此也直接涉及医疗质量。 　　第2节　药物效应动力学 　　药物效应动力学是研究药物对机体作用规律及其机制的学科。 　　一、药物作用 　　药物作用（drug action）是指药物与机体大分子之间的相互作用，是药物所致效应的初始反应；药物效应（drug effect）是指继发于药物作用之后的生理、生化功能或形态的变化和机体反应。药物作用是动因，药物效应是结果，但由于二者意义相近，常相互通用。 　　（一）药物的基本作用 　　1.兴奋作用（excitation action）　凡能使机体生理生化功能增强的作用称为兴奋作用，如心率加快、酶活性增强、胃酸分泌增加等。 　　2.抑制作用（inhibition action）　凡能使机体生理生化功能减弱的作用称为抑制作用，如肌肉松弛、腺体分泌减少、酶活性降低等。 　　在一定条件下，药物的兴奋和抑制作用可相互转化，如中枢神经兴奋过度时，可出现惊厥，长时间的惊厥又会转为衰竭性抑制（超限抑制），甚至死亡。有些药物的兴奋和抑制作用并不是单一出现的，在同一机体内药物对不同的器官可以产生不同的作用，如肾上腺素对心脏呈现兴奋作用；而对支气管平滑肌呈现的舒张作用，则属于抑制作用。 　　（二）药物作用的主要类型 　　1.局部作用与吸收作用　局部作用（local action）是指药物被吸收入血之前，在用药局部所产生的作用，如碘酊和乙醇的皮肤消毒作用、局部麻醉药的局部麻醉作用。吸收作用（absorption action）也称全身作用（systemic action），是指药物进入血液循环后，随血流分布到全身各组织器官所呈现的作用，如卡托普利的降血压作用、阿司匹林的解热镇痛作用。 　　2.药物作用的选择性　多数药物在一定剂量下，可对某组织或器官产生明显的作用，而对其他组织或器官的作用不明显或无作用，此称为药物作用的选择性（selectivity），如治疗量的地高辛对心脏的作用。 　　药物作用的选择性是临床选择用药的基础，大多数药物都有各自的选择作用，在临床选择用药时，尽可能选用选择性高的药物。但药物选择性一般是相对的，与药物剂量有关。随着给药剂量的增加，其作用范围逐渐扩大，选择性则逐渐降低。例如，尼克刹米在治疗剂量时可选择性兴奋延髓呼吸中枢；剂量过大时则可广泛兴奋中枢神经系统，甚至引起惊厥。所以，临床用药时，既要考虑药物作用的选择性，又要考虑用药剂量。 　　3.直接作用与间接作用　药物直接作用于组织或器官引起的效应称为直接作用（direct action），也称原发作用（primary action）；而由直接作用引发的其他作用称为间接作用（indirect action），又称继发作用（secondary action）。例如，强心苷能选择性地作用于心肌，使心肌收缩力增强，增加衰竭心脏的心排血量，此作用为强心苷的直接作用。在增强心肌收缩力、增加心排血量的同时，可反射性提高迷走神经的兴奋性，使心率减慢，此作用为强心苷的间接作用。 　　（三）药物作用的两重性 　　药物既有防治疾病的作用，又可能给患者带来不适和危害，故药物作用具有两重性。 　　1.防治作用　凡符合用药目的或能达到防治疾病效果的作用称为防治作用，包括预防作用和治疗作用。 　　（1）预防作用（preventive action）　用药目的在于预防疾病的发生，如接种疫苗预防疾病的发生，使用维生素D预防佝偻病等。 　　（2）治疗作用（therapeutic effect）　指药物引起的符合用药目的的作用，是有利于防病、治病的作用。 　　1）对因治疗（etiological treatment）：用药目的在于消除原发致病因子，也称治本。例如，抗生素可抑制或杀灭体内致病微生物，消除病因，起到治疗疾病的作用。 　　2）对症治疗（symptomatic treatment）：用药目的在于改善疾病症状或减轻患者痛苦，也称治标。例如，应用解热镇痛药可使高热的患者体温降至正常，起到缓解症状的作用。