医学遗传学(第5版)

**章绪论 　　医学遗传学（medical genetics）是当前医学研究领域较前沿的学科。人们发现，核酸测序、基因检测与诊断、基因治疗、DNA重组等医学遗传学技术，正被开发用于各种遗传病和传染病等多种疾病的检测、诊断与治疗，新型冠状病毒核酸腺病毒载体疫苗、重组乙型肝炎疫苗、胰岛素和a-抗胰蛋白酶等基因工程药物已经用于多种疾病的临床治疗与预防，转化医学、精准医学和基因组学等医学遗传学理论获得临床实践的平台上得到升华，基因编辑等新技术在临床医学中的实践获得深入探讨。因此，在不远的将来，医学遗传学的理论、技术在基础与临床医学中必将得到更广泛的应用。 　　**节医学遗传学及其发展简史 　　医学遗传学是应用遗传学的理论和方法研究人类遗传性疾病（简称遗传病）和人类疾病发生的遗传学问题的一门综合性学科。 　　医学遗传学的研究领域涉及基础医学和临床医学的各学科。所以，医学遗传学既是一门重要的基础医学课程，也是基础医学与临床医学之间的桥梁课程。 　　一、医学遗传学的任务 　　医学遗传学的任务是研究遗传病的发生机制、遗传规律、流行病学、诊断、治疗、预后和预防等问题，为控制遗传病的发生和其在群体中的流行提供理论依据，并且提供遗传病诊断、治疗与预防的方法和措施，为改善人类健康，提高人口素质做出贡南犬。 　　（一）揭示遗传病的发病机制与传递规律 　　1.遗传病是常见病和多发病近年来，随着现代医学技术的发展以及医疗服务水平的提高，一些危害我国人民健康的传染病（如结核病、乙型肝炎等）已得到了有效控制，这些疾病在人群中的发病率逐渐降低。但是遗传病的发病率不断提高，对人类健康的危害日益严重。 　　根据在线孟德尔人类遗传数据库（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM），人类发病机制明确的麵有6900种，其中单基因病或单基因性状5833种（截至2021年6月3日）。从人群中的发病率估计，有3%～5%的人患某种单基因病，15%～20%的人患某种多基因病，约1%的人患染色体病。当然，如加上作为体细胞遗传病的恶幽中瘤，遗传病的人群发病率将会更高。国家癌症中心2019年1月发布的数据显示，我国恶性肿瘤发病率为285.83/10万，其中：男性为305.47/10万，女性为265.21/10万，平均每分钟就有7.5个人被确诊为癌症。此外，人群中有2.2%的儿童存在智力发育不全，其中1/3以上是遗传因素造成的。因此人群中实际遗传病的发病率还要更高。 　　显然，遗传病已经是常见病和多发病。其种类之多，发病率之高，给社会和家庭带来了沉重的负担。应用遗传学的理论和方法研究遗传病的发生机制和遗传规律，有助于降低遗传病的再发风险，为遗传病干预和改善身体素质奠定理论基础，对于提高人群健康水平具有重要的意义。 　　2.不断揭示新遗传病的发生机制与传递规律近年来，世界上遗传病发病率逐年攀升。根据2020年3月OMIM报道，人类的单基因异常年增长率约2.1%。恶性肿瘤的人群发病率在我国逐年增加，呈上升趋势。根据国家癌症中心数据，近10多年来，我国恶性肿瘤发病率每年保持约3.9%的增幅，病死率每年保持2.5%的增幅。 　　人类单基因异常种类增加和恶性肿瘤发病率增加的根本原因在于基因突变率和染色体畸变率的增高。 　　人类生存环境中致癌剂（carcinogen）、诱变剂（mutagen）和致畸剂（teratogen），种类和浓度的不断增加是引起基因突变率和染色体畸变率增高的根本原因。自1997年12月《联合国气候变化框架公约的京都议定书》的制定到2009年12月的哥本哈根世界气候大会，世界大多数国家承诺和倡导低碳经济、节能减排，应对气候变暧，保护环境。2021年3月我国政府制订了力争20邓年前实现碳达峰、2060年前实现碳中和的目标。显然实施低碳经济，降低和减少有害物质的产生与排敞，保护人类赖以生存的环境已经到了“世纪救赎”的严重程度。2015年国际医学杂志《流行病学》刊登了日本冈山大学教授津田敏秀（Tsuda Toshihide）等的研究论文，该研究显示福岛**核电站发生事故4年后，福岛县内儿童甲状腺癌罹患報日本全国平均水平的20～50倍。2015年10月日本政府首次承认福岛核辐射致癌。核辐射污染环境，威胁人类及所有生物物种的生存，引起包括人类在内的全部生物物种遗传物质改变，即基因突变或染色体畸变。 　　对于因有害物质所导致的新遗传病，应用遗传学的理论和方法研究其发生机制和遗传规律，对于降低其发生率和提高人口素质具有重要的意义。 　　3.实施个体化用药随着人类基因组计划的完成，基因组医学研究的深人促进了医学模式的改变，逐渐走向“4P”医学模式：预防性（preemptive）、预测性（predictive）、个体化（personalized）和参与性（participatory）。“4P”医学模式为长期困扰人类的恶倒中瘤等体细胞遗传病及糖尿病、神经和精神疾病等多基因遗传病的早期预防、早期诊断和早期治疗开辟了新途径。 　个体化用药（individualizedmedication）是利用先进的遗传学方法和技术（包括基因芯片技术）对不同个体的药物相关基因（药物代谢酶、转运体和受体基因）进行解读，临床医生可以根据患者的基因型资料实施给药方案，并“量体裁衣”式地对患者合理用药，以提高药物的疗效，降低药物的毒副作用，同时减轻患者的痛苦和经济负担，这就是基因导向的个体化用药。医学遗传学对于促进个体化用药和“4P”医学模式的深人开展具有至关重要的意义。 　　“精准医学计划”于2015年1月提出，根据该计划的定义，精准医疗（precision medicine）是以个体化医疗为基础，随着基因组测序技术f夬速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。通过检测患者的个体基因、了解生活环境以及生活方式，将个体化医疗和大数据有机结合起来，找到病根，并有深度地精准用药，从而达到对患者的“靶向性”治疗。所以精准医疗又被称为个体化医疗（personalized medicine）目前在我国一些三甲医院，以精准医疗模式，已经对肺癌等疾病患者实施化学药物治疗（简称化疗）。 　　（二）遗传学诊断 　　遗传学诊断是指临床医生根据患者的症状、体征以及各种辅助检查结果，结合遗传学分析，确认其是否患有某种遗传病，并判断其遗传方式及遗传规律。遗传学诊断的常用方法包括经典的系谱分析、细胞水平的染色体检查、生化水平的酶和蛋白质分析以及分子水平的基因诊断等。利用医学遗传学研究的新技术、新方法，我们可为经典遗传病和体细胞遗传病患者提供细胞遗传学诊断、基因诊断、产前诊断和植人前诊断。 　　（三）基因治疗 　　分子生物学研究的不断深人，推动了基因治疗技术的迅速发展。基因治疗（genetherapy）是指把基因或RNA导人人体细胞中，裕尝或修复患者细胞内有缺陷的基因，改变患者细胞的表达，使细胞恢复正常功能，从而达到治疗遗传病目的的技术方法。1990年，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）重组DNA咨询委员会批准了腺苷脱氨酶（adenosine deaminase，ADA）缺乏症的临床治疗方案，安德松（Anderson）*早实施了对ADA缺乏症患者的体细胞基因治疗并获得成功。2003年，中国批准了世界首*用于治疗头颈癌的基因治疗产品。目前，针对一些遗传病，尤其是一些恶性肿瘤的基因治疗方案已经被广泛应用于临床。2019年，全球基因治疗市场份额超过34亿美元，估计未来十年全球基因治疗市场增长率将超过30%。根据靶细胞的类型不同，基因治疗可以分为生殖细胞基因治疗和体细胞基因治疗。 　　（四）遗传咨询 　　遗传咨询充分体现了遗传学基本理论和知识与临床实践的密切结合与应用。在遗传咨询过程中，临床医师围绕遗传病的发病原因、遗传规律、子女的再发风险、治疗和预防的方法以及预后等问题与患者或其亲属交谈，同时给予婚姻、生育等方面的建议和指导，有助于减少遗传病患儿的出生、降低遗传病发病率，提高人群遗传素质和人口质量。遗传咨询主要包括婚前咨询、出生前咨询、再发风险咨询等。 　　（五）转化医学 　　医学遗传学是转化医学的一个重要支撑学科。转化医学（translational medicine）是连接基础与临床学科的桥梁，是从实验室到病床边（bench to bedside）以及从病床边到实验室（bedside to bench）的双向彳盾环式过程。转化医学的核心是将医学生物学基础研究成果迅速有效地转化为可在临床实践中应用的理论、技术、方法和药物，并在实验室与病房之间架起一条决速通道，实现基础研究与临床研究的双向转化。2003年，国际上正式提出转化医学的概念，与个体化医疗、可预测性医学等一同构成系统医学（包括系统病理学、系统药物学、系统诊断与综合治疗等）的体系，其是建立在基因组遗传学、组学芯片等系统生物学与技术基础上的现代医学，倡导以患者为中心，发现和提出科学问题，通过基础研究与临床诊疗的协同合作，将科研成果迅速、有效地转化为临床实践的指导理论、应用技术、诊疗方法和*新产品等，在实验室与临床、公共健康决策和医疗服务市场之间架起一条快速双向通道。 　　转化医学的*终目标是提高医疗质量，鍵社会医疗健康事业的发展，受到了世界各国越来越多的关注，已经成为世界医学研究一个新的起点和着力点，引领未来医药研究新方向。 　　二、医学遗传学的主要分支学科 　　医学遗传学发展迅速，已经出现了许多分支学科。其中几个主要的分支学科包括人类细胞遗传学（详见第三、七章）、生化遗传学（详见第十二章）、分子遗传学和人类基因组学（详见本章第二节）等。 　　（一）人类细胞遗传学 　人类细胞遗传学（humancytogenetics）是研究人类染色体的正常形态结构和染色体娄数目、结构异常与染色体病关系的学科。1923年佩因特（Painter）用组织连续切片分析法研究人类细胞染色体，首次提出人类体细胞中染色体为48条，性染色体为XX或XY。1952年徐道觉（Hsu）用低渗处理法制备染色体标本，使染色体标本制备方法得到重大改进。1956年，蒋有兴（Tjio）和莱文（Levan）发现人类体细胞染色体数目为46条，而非48条，为人类细胞遗传学发展奠定了基础。 　　此后临床细胞遗传学迅速发展，1959年莱琼（Lejune）发现唐氏综合征是由于细胞中多了一条21号染色体21三体。福特（Ford）发现特纳综合征患者的核型为45，X；雅各布（Jacob）发现克兰费尔特综合征患者的性染色体组成为XXY。随后又发现了其他染色体数目异常导致的疾病一一帕塔综合征（13三体综合征）、爱德华综合征（18三体综合征）等。 　　1959年，诺埃尔（Nowell）和亨格福德（Hungerford）在美国费城研究慢性髓细胞性白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）时发现了Ph染色体，首次证明了染色体异常与特定肿瘤之间的关系。 　　1960年在美国丹佛市召开了**届国际人类细胞遗传会议，提出了“关于人类有丝分裂染色体命名标准系统的提i义”即“丹弗体制f，对人类染色体研究的发展起了重要作用。1961年莱昂（Lyon）在研究小鼠斑色遗传时，提出了“莱昂假说”，认为在具有两条X染色体的雌鼠细胞中，一条X染色体在发育棚随机失活，形成了X染色质，起剂量丰M尝作用。 　　1969年，卡斯備公（Caspersson）用喹吖因氮芥处理细胞染色体后，在荧光显微镜下染色体纵轴上呈现出明暗相间的带纹，即Q显带，首次发明了染色体显带技术。以后相继出现C显带、G显带、R显带等显带技术。