肺癌免疫治疗生物标志物

**篇基础篇 **章肺癌免疫治疗概述 肺癌是我国乃至全球范围内死亡率*高的恶性肿瘤，严重威胁人类健康。肺癌的治疗在经历了化疗时代、分子靶向治疗时代之后，目前已经全面进人以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）为代表的新型免疫治疗时代。免疫治疗在肺癌的治疗中取得的重大成果主要包括：①从晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的二线治疗走向一线治疗，并扩展到局部晚期NSCLC的巩固治疗、早中期NSCLC的新辅助治疗和辅助治疗；②从全人群覆盖过渡到精确人群选择；③从单药治疗扩展到联合治疗；④从晚期非鱗NSCLC扩展到晚期肺鱗癌和广泛期小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）等。本章将根据肿瘤分期和病理类型对肺癌免疫治疗的进展进行回顾，并对其目前存在的问题和未来的发展方向进行归纳和展望。 一、非小细胞肺癌免疫治疗的现状 （一）晚期非小细胞肺癌的一线免疫单药治疗 2016年，基于KEYNOTE-024的研究结果，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）率先批准帕博利珠单抗（pembrolizumab）单药一线用于表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）、间变性淋巴瘤激酉每（anaplastic lymphoma kinase，ALK）及ROS1（ROS proto-oncogene1，receptor tyrosine kinase）无突变或突变状态不明同时伴有程序性死亡受体配体1（programmed cell death ligand1，PD-L1）高表达[肿瘤比例评分（tumor proportion score，TPS）的晚期NSCLC的治疗[1]。2020年，该研究更新了主要终点无进展生存（progression-free survival，PFS）（7.7个月V5.5.5个月），并报告了次要终点5年总生存（overallsurvival，OS）率为31.9%，再次提示免疫治疗有望将晚期NSCLC带人慢病时代。 在KEYNOTE-024大获成功之后，2018年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）会议公布了KEYNOTE-042研究的结果。该研究是首项以OS为主要终点的评估帕博利珠单抗对比含铂化疗用于PD-L1TPS且无敏感性EGFR或ALK突变的晚期/转移性NSCLC—线治疗的研究。 和预期一样，该研究达到了主要终点，其中在PD-L1高表达（TPS>50%）人群中，OS获益更大。该研究将帕博利珠单抗单药适应证扩展至PD-L1表达阳性晚期NSCLC患者[2]。 除此之外，2019年公布的IMpower110研究结果显示在PD-L1高表达（TC3/IC3）且无敏感性EGFR或ALK突变的晚期/转移性NSCLC的一线治疗中，对比化疗，阿替利珠单抗（atezolizumab）单药治疗能带来更好的OS获益（20.2个月13.1个月）。该研究为一线免疫单药治疗提供了一种新的选择[3]。2020年5月，FDA批准了此适应证。 （二）晚期非小细胞肺癌的一线免疫联合化疗 免疫联合治疗在晚期NSCLC治疗中的突破首先来自非鱗NSCLC的免疫联合化疗的治疗策略。n期KEYNOTE-021G研究是首*在晚期非鱗NSCLC中探索免疫联合化疗（培美曲塞+铂类药物）的临床试验，主要终点为客观缓解率（objective responserate，ORR）[4]。基于此研究的结果，FDA于2017年批准了帕博利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鱗NSCLC的适应证，且与患者PD-L1表达无关。2018年，作为KEYNOTE-021G的确认性研究，以PFS和OS为主要终点的皿期KEYNOTE-189研究再次证实了上述结论的正确性[5]。2020年，KEYNOTE-189研究在ASCO年会上报告了*终结果，无论OS还是PFS均优于单独化疗组（OS:22.0个月V5.10.6个月；PFS:9.0个月现4.9个月）。2019年，皿期IMpower130研究（阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂白蛋白紫杉醇+卡铂）也达到了OS和PFS双终点。因此，该联合模式可以作为晚期非鱗NSCLC—线免疫治疗的选择之」6]。 与此同时，国产程序性死亡受体1（programmed cell death1，PD-1）抑制剂联合化疗用于一线治疗晚期非鱗NSCLC也先后取得了不俗的成绩。2019年，采用卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）联合化疗（培美曲塞+铂类药物）一线治疗晚期非鱗NSCLC的Camel研究达到了主要终点PFS，并迅速在国内获批适应证[7]。2020年1月公布的数据显示，ORIENT-11研究采用信迪利单抗（sintilimab）联合培美曲塞+铂类药物一线治疗晚期非鱗NSCLC，达到主要终点PFS[8]。2021年2月，国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准信迪利单抗联合培美曲塞和铂类化疗一线治疗EGFR基因突变阴性和ALK阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鱗NSCLC。此外，2020年9月，RATIONALE304研究结果显示，替雷利珠单抗（tislelizumab）联合化疗（培美曲塞+铂类药物）一线治疗非鱗NSCLC也达到了主要终点PFS[9]。 2018年，晚期肺鱗癌的免疫联合化疗取得重大突破。KEYNOTE-407是一项采用卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇联合或不联合帕博利珠单抗一线治疗转移性肺鱗癌的m期研究结果显示，帕博利珠单抗联合化疗能显著改善患者的os和pfs，且与PD-L1表达情况无关。2018年底，基于该研究，帕博利珠单抗联合化疗被FDA批准一线治疗晚期肺鱗癌。 2020年，国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合化疗（RATIONALE307研究）、信迪利单抗联合化疗（0RIENT-12研究）和卡瑞利珠单抗联合化疗（Camel-sq研究）一线治疗晚期肺鱗癌也获得成功。其中，RATIONALE307研究是一项采用替雷利珠单抗联合化疗（白蛋白紫杉醇/紫杉醇+卡铂）一线治疗晚期肺鱗癌患者的皿期临床试验，结果显示，免疫联合化疗组在PFS上完胜单独化疗组（紫杉醇+卡铂），且替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂组与替雷利珠单抗联合紫杉醇+卡铂组之间没有统计学差异[11]。基于此研究，2021年1月NMPA批准了该联合模式用于一线治疗晚期肺鱗癌的适应证。0RIENT-12研究采用信迪利单抗联合吉西他滨+铂类药物方案一线治疗晚期肺鱗癌，不仅达到了主要终点PFS，而且选择了亚洲肺鱗癌人群更常用的GP（吉西他滨+顺铂）方案，从而可避免紫杉类药物引起的脱发等不良反应[12]。 （三）晚期非小细胞肺癌的一线双免疫联合治疗 CheckMate227研究是一项多中心、开放、m期临床研究，旨在评估以纳武利尤单抗（mvolumab）为基础的治疗方式对比含铂双药化疗在一线治疗晚期NSCLC中的疗效及安全性[13]。研究分两部分，其中**部分的1a针对患者群体，评估与化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（Ipilimumab），以及纳武利尤单抗单药治疗的疗效；1b则针对PD-L11%晚期NSCLC的适应证。同年6月，在ASC0会议上，该研究公布了在PD-L1彡1%人群中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的3年OS率为33%。2021年6月，ASC0会议公布的4年随访OS数据显示无论PD-L1表达水平如何，双免疫治疗均能延长患者的OS。 （四）晚期非小细胞肺癌的一线其他免疫联合治疗 在一线免疫联合抗血管生成治疗晚期NSCLC领域，目前没有m期临床研究的数据。早期的I期研究显示，帕博利珠单抗联合雷莫芦单抗或仑伐替尼具有抗NSCLC活性。2019年初在世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer，WCLC）会议上，一项I期研究公布了信迪利单抗联合安罗替尼在未经治疗驱动基因阴性的mB～W期NSCLC患者中的疗效，结果显示该组合表示出持久的疗效和良好的耐受性[14]。在2020年asco会议上，一项前瞻性、开放性、单臂n期研究（ChiCTR1800019329）显示卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肺鱗癌的ORR和疾病控制率（disease control rate，DCR）分别为76.5%和100%[15]。随后，在2021年WCLC会议上，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗中国晚期非鱗NSCLC的数据显示，ORR和DCR分别为40.0%和92.0%[16]。免疫联合抗血管生成治疗或是不能耐受化疗或拒绝化疗的晚期NSCLC患者一线治疗的新选择。 免疫联合抗血管生成+化疗是一种可以选择的一线治疗模式。IMpower150研究对比阿替利珠单抗+化疗士贝伐珠单抗及化疗+贝伐珠单抗一线治疗非鱗NSCLC的疗效，发现相较于化疗+贝伐珠单抗，阿替利珠单抗+化疗+贝伐珠单抗不仅能明显改善患者的PFS和OS，而且能使伴有肝转移和EGFR/ALK基因突变的预设亚组得到临床获益[17]。IMpower150研究显示阿替利珠单抗+化疗+贝伐珠单抗为晚期非鱗NSCLC患者提供了一种新的标准治疗方案，并已经成功地获得FDA批准。与IMpower150研究的设计类似，在2020年的欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）会议上，皿期ONO-4538-52/TASUKI-52研究公布了中期分析时盲态独立影像学监察委员会评估的PFS结果：纳武利尤单抗联合贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂一线治疗晚期复发性非鱗NSCLC患者，对比贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂组，PFS有明显获益（12.1个月ra.8.1个月）。 另外一种可供选择的一线治疗模式是双免疫联合短程化疗。在2020年ASCO年会上，CheckMate9LA研究公布的数据显示纳武利尤单抗联合伊匹木单抗及2周期化疗能显著提高一线转移性NSCLC患者的OS。与单用化疗相比，该联合治疗方式能够为患者带来持续的OS获益[15.6个月10.0个月，风险比（hazard ratio，HR）=0.66]。在关键的患者亚组中，无论患者PD-L1表达水平和肿瘤组织学类型（鱗癌或非鱗癌）如何，所有疗效评估均显示出临床获益[18]。基于此研究，2020年5月，FDA批准了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗及2周期含铂双药化疗用于EGFR/ALK基因阴性的转移性或复发性NSCLC患者的治疗。在2021年的ASCO会议上，