脉络膜新生血管性疾病

br />     伴随20世纪中后叶生命科学和分子生物科学技术的兴起与长足进步，现代医学包括眼科学领域中“眼
底病”范畴的临床医疗与科学研究也有很大的进展。近二十多年我国眼底病专业学界在奋力工作当中，无
论在外科性和内科性的医疗与科研都取得了不少的业绩与成就，从*近几年频载于专业期刊和专题专著的
学术力作即可见一斑。由西安第四军医大学眼科王雨生教授领衔、并同其医教研工作共事的中青年群体协
力编著的专著《脉络膜新生血管性疾病》一书的问世，又将是我国眼科学苑绽出的一枝新葩。
    如所周知，脉络膜是眼内葡萄膜贴附于眼底后极视网膜及其周围，富含血管网络的组织结构；对供应
和维系视网膜的营养需求，从而达到接纳外界光源后引发特定的视觉刺激神经感知反应的功能，至关重
要。位于眼底的脉络膜与视网膜都在维护特殊感觉的视觉功能中具有不可毁损与无能取代的作用。这
些眼底微细的血管、神经组织结构可能发生的病变，和周身其他许多组织器官一样，主要致病因素及病理
机制复杂多样，与诸如炎症、肿瘤、免疫、遗传、代谢紊乱或变性疾患等息息相关；而它们又有深藏眼内、结
构纤细、功能特殊等特点，在临床疾病的观察、检查、仪器设备、诊断治疗，以及基础研究的实验检测、方法
技术等方面均有一定的独特之处和较大难度。脉络膜新生血管是一类包含有性质和表象不尽相同的血
管病变，可以萌生、伴发、并发或继发于多种性质与种类不一的疾病，且不少病变因素与确切的病变机制
尚待探明。一般可见于眼内肿瘤、内分泌病、寄生虫病、眼组织创伤、高度近视黄斑退行变性、老年视网膜
黄斑变性，还有不明原因的特发性脉络膜新生血管等等。其中，新生血管性的年龄相关性黄斑变性还是
导致人眼中央视力损害致盲频率很高的一种脉络膜新生血管疾病，其他各种脉络膜新生血管相关眼病对
眼的危害也不胜枚举。
    我深知本书主编王雨生教授所具朴实无华的学人素质，与其在医学科学实践和研究工作中锲而不舍
的执著精神，无论在国内或国外留德时期，以及近年来重点观察研究脉络膜新生血管相关眼病系列成果
中都有很深厚的积累。书中内容还结合国内外有关经验和研究资料中的精华，提纲挈领，全面深入和系
统地分析论述这种内眼疾病中的前沿性重要课题，理论联系实践，有较丰富的我国眼科自己的经验和特
色，在学术上填充了这一专题领域中的空缺。此外，还在成书过程中集思广益，展示和体现了主编与参编
青年才俊学者们智慧的充分发挥。此书无论对于眼科专业的临床医师，研究工作者，教学人员和在学的
研究生等都是一本值得阅读和参考的专著。现值本书出版之际，谨写下列数语表示我衷心的欣慰、祝贺
与期盼之意：“银海精微，深湛无垠；眼底汪洋，科技探真；鸿鹄矢志，锐意攀新；苦寒梅香，代有传人；百尺
    、罗成仁
    、    2()06年10月于
 前言
    脉络膜新生血管是眼内新生血管的主要形式之一，是年龄相关性黄斑变性、特发性脉络膜新生血管、
病理性近视黄斑变性、眼组织胞浆菌病综合征、眼部肿瘤和眼外伤等多种眼内疾病的基本病理改变。与
脉络膜新生血管相关的眼病多达40种以上，常累及黄斑，造成中心视力的严重损害。年龄相关性黄斑变
性早已是发达国家老年人视力丧失的首要原因。在我国，年龄相关性黄斑变性的发病率伴随着人口老龄
化逐年升高，而病理性近视黄斑变性一直是中青年患者视力障碍的主要原因，其他几种脉络膜新生血管
性眼病在眼科临床、尤其是眼底病专科也常见到。然而，由于对脉络膜新生血管的认识起步较晚，在
相关眼病的发病机制以及临床诊治等方面仍有许多亟待解决的问题，成为眼科学界关注的热点。
近两年在世界范围内的各种眼底病学术会议上，脉络膜新生血管一直是重要的主题之一。更令
人欣喜的是，美国《科学》杂志评选出的2006年十大科学进展之一就是“药物治疗给黄斑变性患者
带来了希望”。
    第四军医大学西京医院眼科从上世纪90年代起就把研究的重点放在了脉络膜新生血管性疾病的基
础和临床方面，先后与德国、美国等多家眼科中心合作，在脉络膜新生血管的发生、发展以及防治等研究
方面做了一些工作，相关研究先后获得国家、教育部、军队和陕西省等多项科研基金的资助；已在国内外
发表相关的论文80余篇。此外，与国内几家眼科中心同步，西京医院眼科率先在西北地区开展了脉络膜
新生血管相关的临床诊疗项目，如吲哚青绿血管造影、经瞳孔温热疗法和光动力疗法等。多年的工作使
我们感到，作为眼科临床医生和科研工作者迫切需要一本能全面综合论述脉络膜新生血管性疾病的参考
书。遗憾的是，目前国内外尚无这样的专业书籍。脉络膜新生血管性疾病属眼底病学中黄斑疾病的范
畴，年龄相关性黄斑变性是脉络膜新生血管性疾病中*重要的一种。国内外已有多本眼底病学和黄斑疾
病的专著，但其中有关脉络膜新生血管的内容尚很局限；也有关于年龄相关性黄斑变性的专著，但
由于所涉及的病种单一，尚不能全面反映脉络膜新生血管的研究现状。鉴于此，我们萌发了编写本
书的念头。
    本书包括脉络膜新生血管性疾病的基础研究和临床诊疗两大部分，内容兼顾先进性和实用性，涉及
了脉络膜新生血管发生和防治的基础理论研究进展、相关的实验室研究技术、临床检查技术和临床治疗
方法，并集中介绍了30多种脉络膜新生血管性疾病。同时，我们尽力将自己的工作经验完整表达出来，
以冀能为读者提供实际参考。
    本书从酝酿之初就一直得到我的老师、四川大学华西眼科中心严密教授的鼓励和指导，也正是有严
教授多方面的关心和鞭策，才使我有十足的勇气接受了这一挑战，在此深表谢意。本书的写作者全为我
的学生、同事或同学，虽然其中多数作者在学界并无知名度可言，但他们却是在眼科临床和基础研究的第
一线踏踏实实地做着具体工作，他们接受过博士或硕士的正规培训，有良好的外语能力，在各自编
写的内容中倾注了自己成功的经验和失败的教训。正是他们的热情支持和奉献，使本书得以如期
顺利付梓。
    特别感谢《中华眼底病杂志》名誉主编、四川大学华西眼科中心罗成仁教授多年来不断的支持和帮
 助，并热情为本书作序。衷心感谢我的老师、第四军医大学西京医院眼科全军眼科研究所惠延年教授从
我进入眼科学领域至今二十余年来给予我的指导、关心和帮助。同时感谢赵炜博士和秦路女士在制
图方面所做的大量工作，感谢德国莱比锡大学眼科医院Peter Wiedemann教授对本书提出的宝贵
意见。
    谨以此书献给我的妻子、儿子以及我的母亲和所有的亲人和朋友，感谢您多年来对我所从事工作的
理解和支持。
    本书中的部分研究工作得到了国家自然科学基金(39700154，30371516，30672291)、教育部留学回国
人员科研启动基金(2004)、陕西省自然科学基金(2004C246)以及德国洪堡基金会(Alexander VOFI
Humboldt Foundation)仪器设备捐赠基金(v-8155I／02085)的资助，特此致谢。
    本书的读者对象主要为眼科学中高级医师、研究人员和研究生，以及从事新生血管研究的基础医学
研究人员。在编写过程中，我们力求语言风格和谋篇布局的统一，但由于各位作者写作习惯的不同，*终
成文难免有异。另外，为了各章节结构的独立完整性，章节之间的内容可能彼此有些交叉涵盖，我们相信
这对阅读和理解是有利的。限于时间仓促，编写者学识尚浅，书中难免有不妥之处，敬请读者批评指教。
    王雨生
    2007年5月18日干西安

第五章
多焦视网膜电图检查
Chapter V    Multifocal Electroretinography
    视觉电生理学是现代眼科学的重要组成部分，半个多世纪以来，临床视觉电生理在计算机等学科的发
展和推动下有了长足的进步。临床视觉电生理学检查项目依据视觉电生理信号的获取方法可以分为自发
电位检查和诱发电位检查。前者包括眼电图(electroculogram，EOG)记录技术，后者包括视觉诱发电位
(visual evoked pentials，VEP)、ERG、图形视网膜电图(pattern electroretinogram，PERG)。这些传统的电生理
学检查技术可以根据记录条件等分为不同的子检查项目。但是这些项目反映的是与视网膜功能活动相关
的综合性生物电变化，如全视野ERG是来自不同类型视细胞及不同视网膜区域电活动的混合信号，难以反
映局部视网膜的功能变化。局部小范围或微小的病变对视网膜综合电位的影响比较小，不容易表现出来，
加之各种生理检查项目都有一定的波动范围，因此增加了判断难度。为了解局部病变时视网膜的功能变化
特点，曾经采用过局部视网膜电图记录技术，但是该技术操作复杂，条件要求高，特别是结果的重复性不易
控制，因此没有被广泛应用。为解决局部视网膜电生理信号的记录问题，Sutter等采用m序列(一种伪随机
序列)刺激方式，利用互相关函数(cross-correlation function)等数学方法将各局部刺激后所诱发的电生理学
信号提取出来。利用陔技术能够同时记录到视网膜后极部多个局部区域的视网膜信号，包括多焦视网膜电
图(multifocal ERG，mfERG)、多焦视网膜振荡电位(multifocal oscillatory potentials，mfOPs)、多焦闪烁视网膜
电图(multifocal flicker ERG)。如果改变记录电极、记录部位和刺激方式，还可以记录到多焦闪光视觉诱发
电位(multifocal flash VEP，mfFVEP)、多焦图形视觉诱发电位(multifocal pattern VEP，mfPVEP)、多焦图形
视网膜电图(multifocal pattern ERG，mfPERG)等，因此为眼病的早期诊断和鉴别诊断及疗效的评价提供了
重要的依据，是视觉电生理学检查技术的一项重要进步。近年来，mfERG记录技术的发展已经比较成熟，在
临床上得到了广泛应用,而其他检查项目的应用尚处于探索过程中。
    **节原理及检查方法
    ERG记录是视网膜对光刺激所诱发的综合性电反应，是检测视网膜功能状态的重要客观指标。自
Karpe等于1945年开展ERG检查以来，该技术的发展已经历了3个阶段。**阶段是传统的全视野
ERG，即采用弥散光刺激视网膜进行诱发。所获得的生物电变化为一种总和反应，对微小病灶处视网膜
的功能改变不敏感，因此难以反映局部视网膜的功能变化。第二阶段是局部ERG，该技术由Brindley于
 1 965年首次报道，可记录局部视网膜对闪光的反应。但由于局部视网膜的电生理信号微弱，信噪比差，
刺激区域不容易控制，检查结果重复性差，因而没有在临床上普及、推广。1992年，Sutter等在Vision
Research杂志上发表了题为“人视网膜电图成分的地形图：工．明视亮度反应(The field topography of
ERG components in man：I．The photopic luminance response)”的文章，标志着ERG发展的第三个阶
段  -mfERG的开始。
    mfERG记录是给予视网膜多个、以一定模式(m序列)出现的局部闪光刺激，采用单个角膜记录电极
对信号进行记录，再根据刺激模式将各局部刺激所诱发到的视网膜电信号分化出来。所记录到的各局部
视网膜电信号可以一维的形式表示，也可以根据各局部视网膜信号的强度(振幅)、各波形出现的时问(峰
潜时，implicit time)，用不同的颜色以平面(二维)或立体(三维)的方式反映。后者更能够直观地反映局
部视网膜功能状态，解决了前二代电生理技术的不足，是临床视觉电生理技术的重要进展。
    一、基本原理
    要获取不同局部区域的视网膜电反应，必须通过3个主要的环节：
    (一)刺激信号
    根据记录系统的不同，可以按照一定的数学规律分别给予后极部视网膜不同数量的局部刺激，以获
得相应的电生理信号。通常采用61个或103个局部六边形(或其他形式)区域性刺激，六边形的大小和
分布按视网膜的视锥细胞和视杆细胞分布的密度而定。为提高分辨率，也可以采用241或更多的刺激区
域。但是分辨率越高，检查时间就越长，对被检者的配合程度要求也越高，临床适用性越差，也难以推广。
    这些六边形的刺激信号对相对应的视网膜区域进行视觉刺激，每个六边形区域的刺激过程都按相同
规律进行光刺激(亮)和无光刺激(暗)，这个规律即为二元m序列环(binarym sequence cycle)。在
mfEGR检查过程中，虽然被检查者感觉到每一个六边形同时进行明暗闪烁，但实际上每个六边形在选取
环的起始位点的时间并不相同，各个六边形循环刺激的起始位点均间隔一定时间(或称通道延迟时问)，
这一点为以后分离出各六边形的反应是必需的。例如用61个六边形作为刺激，当第1个六边形选取了
循环刺激的一个开始点，则第2个六边形刺激循环的开始点必须较第1个六边形开始点时间延迟一个间
隔，第3个六边形循环刺激开始点又较第2个延迟相同的一个间隔时间等，以此类推直至第61个六边形
刺激循环开始点的选定。每个六边形均按相同的m序列控制作闪烁序列刺激，并进行循环，直至设定的
时间为止。同时在各个六边形进行刺激时，必须保持在任何时刻刺激野有近50％的六边形是亮的，有近
50％的六边形是暗的(图3—5 1)。
    由于每个六边形刺激的间隔和强度的变化，**次刺激有可能对其后连续刺激产生的信号有所影
响，即刺激与所诱发的信号间将不是线性关系，而是非线
性关系。因此，单次刺激所诱发的电位是一种线性反应，
称为一阶反应；连续2次刺激，则第二次刺激所获得的信
号受前一次刺激的影响，诱发的波形将会发生改变，称为
二阶反应；依此类推还可以有三阶反应或更高阶的反应。
目前对一阶反应了解的比较多，临床上应用的也多为一阶
反应，而二阶反应或多阶反应的生理学意义尚不十分
清楚。
    mfERG输出的信号是视网膜各刺激部位所诱发波
形的阵列图，每个局部区域的波形都可以按照波形出现
的顺序和波的极性标注为N1(N：negative，负波)、P(P：
positive，正波)和N2波。由于局部视网膜的诱发电位幅
值过低，信噪比较差，为了获得高的信噪比，必须根据刺
激单元的出现规律进行波形重建。因此，多焦电生理学
 检查系统给出的波形不是mfERG的真正原始波形，而是一种计算机重构波形，区域波形也包含了其
周围区域的波形成分。周围区域产生的刺激信号对刺激区域影响的程度与检查系统和参数设定有
关，因此，对于mfERG波形分析或与他人进行结果比较时应当注意到这个问题。mfERG的数值有多
种显示方式，如将各区域单位面积振幅值的高低用二维或三维彩图表示，或将各刺激区域以各局部波
形的实际测量值(振幅、峰潜时)表示，也可按象限视野或环形视野综合值进行表示。
    (二)刺激信号的采集与处理
    视网膜神经细胞产生的生物电信号微弱，为获取视网膜多个六边形区域的电反应，完成数据采集，以
提供临床诊断分析，必须依靠电极、信号放大器、采集卡3个部分来实现。
    1．电极  目前在临床上较为常用的mfERG电极有两种，一种为JET电极，其单极角膜接触镜电极
为作用电极，参考电极为皮肤电极，可将其与被检眼的外眦部皮肤接触；另一种为BurianAllen双极电极，
其作用电极为角膜接触镜电极，参考电极经开睑器和眼睑结膜相接触。此外，还有金箔电极、碳素纤维电
极、DTL电极等，这些电极的接地电极均为贴敷于耳垂或前额的皮肤电极。电极将多个部位同时受刺激
后产生的电反应通过一个电极通道输入信号放大器。
    2．信号放大器与传统视觉电生理相比，mt'ERG信号强度低，要求放大倍数高。因此需要的信号放大
器必须具有高增益、高共模抑制率的特性，还要求放大器自身噪音小。放大器可以根据检查的要求设置放
大倍数和通频带(即选定高频和低频的截止频率)，国际临床视觉电生理学会(international society for clinical
electrophysiology of vision)建议使用3～300Hz的通频带。同时为了安全，接地采用光电隔离。
    3．采集卡经放大器收集的信号必须经计算机数据处理后方可用来进行临床诊断、分析。信号放
大器与计算机数据处理设备通过采集卡进行连接，这种数据采集卡通常在计算机的主板上插入，通过计
算机的程序进行控制。在产生光刺激信号的同时对已放大的反应信号进行采样，即在每一个固定的间隔
时间，将放大器一端传来的信号进行“冻结”，并将“冻结”的模拟信号转换为数字信号，并按时间过程将采
集到的数据储存在计算机中，以供以后的数据处理使用。通常情况下，mfERG的采样频率为1000～
1200Hz，总的采样时间(采样间隔时间×采样次数)为200～250毫秒。
    4．信号处理视网膜多个六边形小刺激区域的电反应是经一个电极的通道输出到放大器继而到采
集卡的，是一个混合的电反应信号。计算机根据m序列与反应环的相关函数关系，经过快速m变换法
(fast m-ransform)，从混合反应信号中分离出各小刺激区域对应的视觉反应。
    【三)mI％RG检测仪器
    目前有多种mfERG记录系统，其中2种系统在临床上使用*为广泛，一种是由美国EDI公司生产
的VERIS系统，另一种是由德国R()LAND公司生产的RETIscan系统。各家mfERG记录系统的原理
基本相同，但各有特点。
    1．刺激器一般采用阴极射线管(cathode ray tube)刺激系统，其刷新频率和刺激光亮度因记录系
统而异。在RETIscan系统，其刷新频率为60Hz，刺激屏幕的分辨率为640×480，*大的刺激光亮度可
达到120cd／m2。而VERIS系统的刷新频率常用为65Hz或75Hz，刺激屏幕的分辨率为1024×768，*
大的刺激光亮度可达到200cd／m2。
    2．m序列RETIscan采用短的m序列，并同时结合矫正序列的方法，减少了系统误差。K值可选
7、8、9或10，其一阶函数核和二阶函数核的反应需分别测试。当取K值为9、刷新频率为60Hz、61个六
边形或103个六边形时，其一阶函数核的一个循环时间为47秒，可作多次循环，*多为8次，如波形良好
则可完成测试。二阶函数核的一个循环时间为89秒，*多可循环12次。VERIS采用长的伪随机m序
列，对103个六边形，当取K值为14、15或16时，对应75Hz刷新频率，需要总的测试时问分别为3分38
秒、7分17秒和14分34秒。长序列能减少各六边形序列环的起始点相距太近的缺点，提高信噪比，但由
于测试时间太长，受试者会感到疲劳，因此可进行分段测试。一般一个测试段时间为30秒，稍作休息后
可继续后一测试段，直至全长测试完毕。得到的结果包含一阶函数核和二阶函数核的反应，根据需要选
取函数核，临床上多数选用一阶函数核。