包邮制药工艺学-第二版

第1章绪论1 1.1概述1 1.1.1制药工艺学1 1.1.2制药工艺的类别3 1.1.3原料药工艺的选择标准5 1.2化学制药发展5 1.2.1全合成制药6 1.2.2半合成制药6 1.2.3手性制药6 1.3生物制药发展7 1.3.1微生物发酵制药7 1.3.2酶工程制药8 1.3.3细胞培养制药8 1.3.4基因工程制药8 1.4制药工业的发展9 1.4.1世界制药工业9 1.4.2中国制药工业 12 1.5制药技术展望15 1.5.1创新化学制药技术15 1.5.2创新生物制药技术15 1.5.3创新合成生物制药技术16 1.5.4创新清洁生产工艺17 1.6教材的使用建议17 1.6.1教材的组织结构18 1.6.2教学方法18 1.6.3学习方法19 思考题20 参考文献20 第1篇生物制药工艺 第2章微生物发酵制药工艺22 2.1概述22 2.1.1微生物发酵制药23 2.1.2发酵制药的基本过程24 2.2制药微生物生长与生产的关系24 2.2.1制药微生物发酵的基本特征25 2.2.2制药微生物生长与产物合成25 2.2.3制药微生物的生长动力学26 2.2.4培养基质利用的动力学28 2.2.5生长与产物的关系模型29 2.3制药微生物菌种的建立30 2.3.1新药生产菌的选育30 2.3.2菌种保存34 2.3.3菌种库建立与质量控制35 2.3.4菌种保存机构36 2.4制药微生物培养基制备37 2.4.1微生物培养基的成分37 2.4.2微生物培养基的种类39 2.4.3影响培养基质量的因素40 2.4.4发酵培养基的配制40 2.5灭菌工艺42 2.5.1常用灭菌方法与原理42 2.5.2培养基的灭菌操作44 2.5.3空气过滤灭菌46 2.6制药微生物发酵培养技术48 2.6.1种子制备48 2.6.2种子质量控制50 2.6.3微生物培养技术50 2.6.4发酵培养的操作方式51 2.7发酵工艺过程的检测与控制53 2.7.1发酵过程的主要控制参数与检测53 2.7.2杂菌检测与污染控制55 2.7.3菌体浓度的影响与控制57 2.7.4发酵温度的影响与控制58 2.7.5发酵pH的影响与控制59 2.7.6溶解氧的影响与控制60 2.7.7二氧化碳的影响与控制63 2.7.8补料的作用和控制63 2.7.9泡沫的影响与控制65 2.7.10发酵终点与控制66 思考题66 参考文献67 第3章抗生素发酵生产工艺68 3.1概述68 3.1.1抗生素的命名68 3.1.2抗生素的分类68 3.1.3抗生素的化学结构69 3.1.4抗生素生产的工艺路线70 3.2青霉素的发酵生产工艺70 3.2.1天然青霉素及其工业盐70 3.2.2青霉素生物合成72 3.2.3青霉素生产菌种72 3.2.4青霉素的发酵工艺过程73 3.2.5青霉素的分离纯化工艺过程75 3.2.6青霉素工业生产过程系统解析76 3.3头孢菌素C的发酵生产工艺77 3.3.1头孢菌素C的理化性质78 3.3.2头孢菌素C的生产菌种78 3.3.3头孢菌素的生物合成78 3.3.4头孢菌素C发酵工艺与控制78 3.3.5头孢菌素的分离纯化工艺过程80 3.4红霉素的发酵生产工艺81 3.4.1红霉素的结构和理化性质81 3.4.2红霉素的生物合成81 3.4.3红霉素的发酵工艺过程83 3.4.4红霉素的分离纯化工艺过程84 思考题85 参考文献85 第4章氨基酸发酵生产工艺86 4.1概述86 4.1.1氨基酸的种类与命名86 4.1.2氨基酸的物理化学性质88 4.1.3氨基酸生产工艺研究88 4.2谷氨酸的发酵生产工艺90 4.2.1谷氨酸生产菌的特性90 4.2.2谷氨酸的发酵工艺过程90 4.2.3谷氨酸的分离纯化工艺过程91 4.3赖氨酸的发酵生产工艺91 4.3.1赖氨酸生产菌种的特性91 4.3.2赖氨酸的发酵工艺过程92 4.3.3赖氨酸的分离纯化工艺过程92 思考题93 参考文献93 第5章维生素发酵生产工艺94 5.1概述94 5.1.1维生素的种类94 5.1.2维生素的生理功能95 5.1.3维生素的生产工艺研究95 5.1.4维生素生产现状96 5.2维生素C的生产工艺路线97 5.2.1维生素C的理化性质97 5.2.2维生素C的化学合成工艺路线98 5.2.3微生物两步发酵工艺路线99 5.2.4微生物单菌一步发酵工艺路线99 5.2.5微生物混菌一步发酵工艺100 5.3两步发酵生产维生素C的工艺过程与控制100 5.3.1维生素C生产菌种的研究100 5.3.2两步法发酵生产维生素C工艺流程102 5.3.3D-山梨醇的化学合成工艺103 5.3.4**步发酵工艺103 5.3.5第二步发酵工艺103 5.3.62-酮基-L-古龙酸的分离纯化工艺104 5.3.7化学转化工艺104 5.3.8维生素C的精制105 5.3.9维生素C的质量控制105 思考题105 参考文献105 第6章基因工程制药工艺106 6.1概述106 6.1.1基因工程制药的创新发展106 6.1.2基因工程制药的基本过程108 6.1.3基因工程制药工艺的研发108 6.2基因工程制药微生物表达系统110 6.2.1大肠杆菌系统110 6.2.2酵母系统115 6.3基因工程大肠杆菌的构建118 6.3.1工程菌构建的基本过程118 6.3.2目标基因的克隆118 6.3.3目标基因的设计125 6.3.4目标基因的组装126 6.3.5表达质粒构建127 6.3.6工程菌的筛选鉴定130 6.3.7工程菌构建的质量控制131 6.4基因工程菌的遗传稳定性132 6.4.1表达质粒稳定性132 6.4.2质粒稳定性的检测132 6.4.3质粒稳定性动力学133 6.4.4工程菌发酵动力学133 6.4.5提高工程菌稳定性的策略134 6.5基因工程菌的发酵工艺建立与控制策略135 6.5.1基因工程菌发酵培养基组成135 6.5.2基因工程菌发酵的工艺控制136 6.5.3产物的表达诱导与发酵终点控制138 思考题138 参考文献139 第7章重组人干扰素生产工艺140 7.1概述140 7.1.1干扰素的种类140 7.1.2干扰素的生产工艺路线研究143 7.2基因工程假单胞杆菌的构建143 7.2.1基因工程假单胞杆菌菌种的建立144 7.2.2基因工程菌的特性145 7.3重组人干扰素α2b的发酵工艺145 7.3.1菌种库的建立及保存145 7.3.2工作菌种库的建立及保存145 7.3.3重组人干扰素α2ｂ的发酵工艺过程146 7.3.4重组人干扰素α2ｂ的发酵工艺控制147 7.4重组人干扰素α2b的分离纯化工艺147 7.4.1重组人干扰素α2b的分离纯化工艺设计147 7.4.2重组人干扰素α2b的分离工艺过程148 7.4.3重组人干扰素α2b分离工艺控制148 7.4.4重组人干扰素α2b纯化工艺过程149 7.4.5重组人干扰素α2b的纯化工艺控制150 7.5重组人干扰素α2b的基因工程大肠杆菌发酵生产工艺151 7.5.1基因工程大肠杆菌的构建151 7.5.2工程菌的发酵工艺过程与控制151 7.5.3分离工艺过程与控制152 7.5.4纯化工艺过程与控制152 7.5.5重组人干扰素α2b的质量控制153 7.6重组人干扰素β和重组人干扰素γ的生产工艺153 7.6.1重组人干扰素β的生产工艺153 7.6.2重组人干扰素γ生产工艺154 思考题155 参考文献155 第8章动物细胞制药工艺156 8.1制药动物细胞的特征与表达系统156 8.1.1动物细胞的特征157 8.1.2制药用动物细胞研发的要求160 8.1.3制药用动物细胞的种类162 8.1.4动物细胞表达系统163 8.2基因工程动物细胞系的构建168 8.2.1表达载体设计与构建169 8.2.2转染与培养169 8.2.3动物细胞系的筛选与鉴定170 8.3动物细胞培养基的制备172 8.3.1动物细胞培养基的成分172 8.3.2动物细胞培养基的种类173 8.3.3动物细胞培养基的质量控制175 8.4动物细胞的培养技术177 8.4.1动物细胞生长的基质依赖性177 8.4.2动物细胞实验室培养的容器178 8.4.3动物细胞的实验室培养技术179 8.4.4动物细胞系的建库与保存179 8.4.5动物细胞的大规模培养技术180 8.4.6动物细胞培养的灌流操作方式182 8.5动物细胞培养的过程分析与参数控制183 8.5.1细胞系的检测与质量控制183 8.5.2微生物污染的分析与控制184 8.5.3培养液分析与流加控制186 8.5.4剪切分析与搅拌控制186 8.5.5溶解氧和二氧化碳的分析与控制187 8.5.6温度的分析与控制188 8.5.7pH的分析与控制189 8.5.8目标产物的分析与控制189 思考题190 参考文献190 第9章重组人红细胞生成素生产工艺191 9.1概述191 9.1.1天然红细胞生成素191 9.1.2重组人红细胞生成素193 9.1.3人红细胞生成素的理化性质194 9.1.4重组人红细胞生成素的工艺路线研究195 9.2重组人红细胞生成素表达细胞系的构建196 9.2.1重组人红细胞生成素表达载体的构建196 9.2.2重组人红细胞生成素表达细胞系的建立196 9.3工程CHO细胞培养过程与工艺控制197 9.3.1种子细胞的制备197 9.3.2连续培养工艺过程197 9.3.3培养工艺控制要点197 9.4重组人红细胞生成素的分离纯化工艺过程与质量控制198 9.4.1重组人红细胞生成素的分离工艺198 9.4.2重组人红细胞生成素的纯化工艺198 9.4.3重组人红细胞生成素的活性检测198 9.4.4重组人红细胞生成素的制剂199 思考题199 参考文献199 第2篇化学制药工艺 第10章化学制药工艺路线的设计方法201 10.1类型反应法和分子对称法201 10.1.1类型反应法201 10.1.2分子对称法203 10.2追溯求源法204 10.2.1追溯求源法的基本概念204 10.2.2追溯求源法的设计思路204 10.2.3官能团的定位205 10.2.4官能团的活化206 10.2.5多个官能团的引入207 10.2.6官能团的转化207 10.2.7追溯求源法的设计实例208 10.3模拟类推法209 10.3.1模拟类推法的基本概念210 10.3.2模拟类推法的设计思路210 10.4化学制药工艺路线的装配210 10.4.1直线式工艺路线210 10.4.2汇聚式工艺路线211 思考题211 参考文献211 第11章化学制药工艺研究212 11.1反应物浓度与配料比212 11.1.1反应物浓度对化学反应的影响212 11.1.2简单反应动力学213 11.1.3复杂反应动力学214 11.1.4反应物浓度与配料比的确定216 11.2反应溶剂和重结晶溶剂217 11.2.1常用溶剂的性质和分类218 11.2.2反应溶剂219 11.2.3重结晶溶剂221 11.2.4溶剂使用的法规221 11.3反应温度和压力222 11.3.1反应温度222 11.3.2反应压力223 11.4催化剂224 11.4.1催化剂与催化作用224 11.4.2酸碱催化剂226 11.4.3相转移催化228 11.5化学反应的稳健性232 思考题233 参考文献234 第12章化学制药工艺安全性235 12.1光气化工艺安全性235 12.1.1光气化工艺反应物质235 12.1.2光气化反应工艺原理236 12.1.3光气化工艺危险性分析及控制237 12.1.4固体光气参与的光气化工艺原理238 12.2硝化工艺安全性239 12.2.1硝化工艺反应物料的安全性240 12.2.2硝化工艺反应原理240 12.2.3硝化工艺过程的危险性分析与控制241 12.2.4硝化工艺实例242 12.3加氢工艺安全性243 12.3.1加氢工艺的原理及特点243 12.3.2加氢工艺的危险性分析与过程控制243 12.3.3苯胺工艺危险性分析与过程控制244 12.3.4催化转移加氢工艺安全性246 12.4重氮化工艺安全性246 12.4.1重氮化工艺反应物料的安全性246 12.4.2重氮化工艺反应原理246 12.4.3重氮化工艺危险性的分析及控制247 12.4.4使用管式反应器249 思考题250 参考文献250 第13章手性制药工艺251 13.1概述251 13.1.1手性概念及表示251 13.1.2手性药物的药理作用253 13.1.3手性药物制备的主要方法254 13.1.4手性药物合成工艺研究的技术指导原则255 13.2外消旋体的拆分工艺257 13.2.1结晶拆分工艺257 13.2.2化学拆分工艺257 13.2.3动力学拆分工艺259 13.3不对称合成制药工艺260 13.3.1手性底物控制的合成工艺260 13.3.2手性辅助剂控制的合成工艺262 13.3.3手性试剂控制的合成工艺263 13.3.4手性催化剂控制的合成工艺264 13.4生物酶催化手性制药工艺265 13.4.1水解酶催化工艺265 13.4.2还原酶催化工艺267 13.4.3氧化酶催化工艺267 13.4.4转氨酶催化工艺268 思考题269 参考文献270 第14章奥美拉唑生产工艺271 14.1概述271 14.1.1奥美拉唑理化性质271 14.1.2奥美拉唑临床应用272 14.1.3奥美拉唑研发历史272 14.2奥美拉唑合成工艺路线的设计与选择272 14.2.1奥美拉唑的结构拆分272 14.2.2缩合反应路线273 14.2.3环合反应路线275 14.2.4盐反应路线275 14.2.5生产工艺路线的选择276 14.3奥美拉唑生产工艺原理及其过程277 14.3.15-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的生产工艺原理及过程277 14.3.22-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产工艺原理及过程279 14.3.3奥美拉唑合成工艺原理及过程283 14.3.4 三废处理及综合利用284 思考题284 参考文献285 第15章紫杉醇生产工艺286 15.1概述286 15.1.1紫杉醇类药物286 15.1.2紫杉醇的工艺路线研究287 15.2紫杉醇侧链的合成工艺原理289 15.2.1非手性侧链合成工艺289 15.2.2手性侧链合成工艺290 15.2.3侧链前体物合成工艺291 15.3紫杉醇半合成工艺过程与质量控制292 15.3.1紫杉醇半合成工艺流程292 15.3.2β-内酰胺型侧链前体的合成与质量控制293 15.3.3母环的保护反应与质量控制296 15.3.4紫杉醇的合成与质量控制298 思考题299 参考文献299 第16章头孢菌类抗生素生产工艺301 16.1概述301 16.1.1头孢菌素的研究301 16.1.2头孢菌素类生产工艺路线304 16.27-氨基头孢烷酸生产工艺306 16.2.17-氨基头孢烷酸理化性质307 16.2.2化学裂解工艺307 16.2.3 一步酶催化合成工艺309 16.2.4两步酶催化合成工艺310 16.3头孢噻肟钠生产工艺312 16.3.1头孢噻肟钠的理化性质与临床应用312 16.3.2头孢噻肟钠工艺路线的选择312 16.3.3AE活性酯法的工艺314 16.3.4头孢噻肟钠的合成316 思考题317 参考文献317 第3篇共性技术 第17章质量源于设计与制药工艺优化319 17.1概述319 17.1.1质量源于设计的概念320 17.1.2质量源于设计的基本内容320 17.1.3质量源于设计的工作流程321 17.2制药工艺研发的工具322 17.2.1风险评估323 17.2.2过程分析技术323 17.2.3单因素实验设计324 17.2.4正交实验设计325 17.2.5均匀实验设计326 17.3原料药生产工艺优化327 17.3.1制定原料药质量标准327 17.3.2原料药起始物料的选择329 17.3.3工艺参数设计空间的开发330 17.3.4原料药生产工艺控制 333 17.3.5工艺参数的生命周期管理334 思考题335 参考文献335 第18章反应器与放大设计336 18.1概述336 18.1.1反应器的分类336 18.1.2常见反应器337 18.2通气搅拌反应器339 18.2.1通气搅拌反应器的结构特征339 18.2.2机械搅拌系统340 18.2.3通气系统与消泡系统341 18.2.4检测与控制系统342 18.3生物反应器设计345 18.3.1通气搅拌反应器几何尺寸346 18.3.2机械搅拌系统设计346 18.3.3通气搅拌反应器设计举例348 18.4化学反应器设计349 18.4.1立式搅拌反应器的结构349 18.4.2化学反应器设计要点352 18.5反应器的放大352 18.5.1逐级经验放大353 18.5.2相似模拟放大353 18.5.3数学模拟放大354 18.5.4生物反应器放大策略的选择355 18.5.5发酵罐放大设计实例356 18.5.6动物细胞培养过程的放大356 思考题358 参考文献358 第19章制药工艺计算359 19.1制药工艺流程图359 19.1.1制药工艺流程示意图359 19.1.2工艺控制流程图360 19.1.3物料平衡图361 19.1.4物料流程图361 19.2物料衡算 363 19.2.1物料衡算的理论基础364 19.2.2物料衡算的基准364 19.2.3物料衡算过程366 19.2.4化学制药工艺物料衡算367 19.2.5生物制药工艺物料衡算368 19.3能量衡算369 19.3.1能量衡算的理论基础370 19.3.2能量衡算过程370 19.3.3化学制药工艺中的能量衡算371 19.3.4生物制药工艺中的能量衡算375 思考题377 参考文献377 第20章制药中试工艺研究与验证378 20.1制药中试工艺研究378 20.1.1工业化制药对工艺的要求378 20.1.2制药中试工艺的试验规模379 20.1.3制药中试工艺的试验装置379 20.1.4制药中试工艺的试验内容380 20.2生产工艺规程380 20.2.1生产工艺规程的概念381 20.2.2化学原料药生产工艺规程381 20.2.3生物制品生产工艺规程382 20.2.4制定和修改生产工艺规程383 20.2.5标准操作规程384 20.3原料药生产工艺验证384 20.3.1原料药生产新工艺的首次验证384 20.3.2原料药生产工艺验证的前提条件385 20.3.3原料药生产工艺验证方案385 20.3.4原料药生产工艺验证前准备385 20.3.5原料药生产工艺验证过程386 思考题386 参考文献387 第21章三废处理工艺388 21.1概述388 21.1.1清洁生产389 21.1.2污水防治389 21.1.3大气污染防治390 21.1.4固体废物处置和综合利用390 21.1.5生物安全性风险防范391 21.2废水处理工艺391 21.2.1水质控制参数391 21.2.2废水排放指标392 21.2.3废水处理过程393 21.2.4废水处理技术394 21.2.5制药废水的处理工艺394 21.2.6制药废水处理的工艺选择395 21.3废气处理工艺396 21.3.1含尘废气处理工艺396 21.3.2含无机物废气处理工艺397 21.3.3含有机物废气处理工艺397 21.4废渣处理工艺398 思考题399 参考文献400