机制毒理学

目录
**章 绪论 1
**节 概述 1
一、机制毒理学的基本概念 1
二、毒物-机体交互作用的基本模式 1
第二节 机制毒理学的研究内容 3
一、毒物与靶分子的交互作用 3
二、毒物引起细胞功能障碍的机制 4
三、决定靶器官毒性的机制 4
第三节 机制毒理学研究的基本模式与思路 5
一、观察和提出问题 5
二、搜集科学文献资料 6
三、形成科学假设 6
四、检验求证 7
五、用系统生物学方法建立预测模型 7
六、形成和解释结论 8
七、毒理学信息的交流、沟通、分析和应用 8
第四节 机制毒理学的发展历史和趋势 9
一、机制毒理学的发展历史 9
二、机制毒理学的发展趋势 11
三、我国机制毒理学研究的主要进展 14
四、关于我国机制毒理学研究的优先领域的建议 19
参考文献 19
第二章 机制毒理学研究的实验模型 21
**节 机制毒理学研究的实验模型种类 22
一、体内模型 22
二、体外模型 25
三、计算机化的毒理学模型 27
四、不同实验模型间的协调关系 30
第二节 模型在实验研究中的作用 30
一、靶向特异的以机制为基础的模型的发展 30
二、实验模型和一般毒性机制 31
三、假说检验 34
第三节 实验模型未来的发展方向 36
参考文献 37
第三章 毒理组学在毒性机制研究中的应用 39
**节 概述 39
第二节 毒理组学信息资源与分析技术 39
一、信息资源 39
二、组学分析技术 41
第三节 毒理组学在毒性机制研究中的应用进展 45
一、阐明毒作用机制及预测毒性 45
二、确定毒作用的靶细胞群 46
三、筛选敏感的生物标志 47
四、跨物种实验结果的外推 47
五、化合物安全性预测 49
六、剂量-反应关系与危险度分析 49
七、展望 50
参考文献 50
第四章 毒性机制研究中的生物标志 52
**节 生物标志的基本概念 52
第二节 生物标志的种类与特征 53
一、暴露生物标志 53
二、效应生物标志 61
三、易感性生物标志 66
第三节 生物标志的开发与应用 69
一、生物标志的选择 69
二、生物标志的验证 69
三、生物标志在转化毒理学中的应用 71
第四节 生物标志转化应用的典型案例——黄曲霉毒素生物标志 73
一、黄曲霉毒素致癌问题的提出 73
二、黄曲霉毒素生物标志检测方法的开发 74
三、实验动物研究 75
四、人群流行病学研究 75
五、临床试验和干预研究 80
参考文献 83
第五章 外源化学物的代谢活化与生物大分子的共价结合 87
**节 概述 87
一、化合物的反应性和毒性 87
二、亲电性与亲核性的概念 88
第二节 硬/软、酸/碱（HSAB）理论在毒物-靶分子相互作用中的应用 89
一、亲核物和亲电物的软硬特征 89
二、亲电-亲核加合物形成的HSAB 变量参数及计算 91
三、决定亲电物和亲核物的选择性相互作用的物理化学原理 92
四、HSAB 理论的毒理学应用 93
第三节 外源化学物和DNA 加合物的形成 95
一、外源化学物与DNA 相互作用的主要类型 95
二、外源化学物与DNA 共价结合的后果 97
三、外源化学物与DNA 共价结合在危险度评估中的意义 98
第四节 外源化学物与蛋白质的共价结合 101
一、外源化学物与蛋白质共价结合研究的历史和展望 101
二、外源化学物与蛋白质共价结合的机制 101
三、外源化学物与蛋白质共价结合的后果 102
参考文献 117
第六章 DNA 损伤与致突变作用 121
**节 内源性DNA 损伤 121
一、DNA 碱基错配 121
二、脱氨基作用 122
三、无碱基位点 123
四、DNA 氧化损伤 125
五、脂质过氧化产物形成的DNA 加合物 126
六、DNA 甲基化 128
七、DNA 复制期间不恰当和受损的dNTP 掺入到DNA 中 128
第二节 环境因素所致的DNA 损伤 129
一、电离辐射诱导的DNA 损伤 129
二、紫外线（UV）辐射诱导的DNA 损伤 131
三、化学物引起的DNA 损伤 133
第三节 致突变作用及其生物学意义 141
一、突变的起源 141
二、DNA 损伤诱导突变形成的机制 142
三、突变形成的生物学意义 156
参考文献 156
第七章 DNA 修复 158
**节 概述 158
第二节 碱基损伤的直接逆向修复 159
一、UV 照射 159
二、烷基化损伤 161
第三节 碱基切除修复 163
一、DNA 糖苷酶 164
二、AP 核酸内切酶 168
三、修复合成与连接 169
第四节 核苷酸切除修复 170
一、DNA 损伤识别 171
二、大肠杆菌中的核苷酸切除修复 171
三、哺乳动物细胞中的核苷酸切除修复 173
四、核苷酸切除修复和转录 174
五、核苷酸切除修复缺陷与人类疾病 175
第五节 错配修复 176
一、大肠杆菌中的错配修复 177
二、哺乳动物细胞中的错配修复 178
三、错配修复缺陷和癌症 179
第六节 重组修复 180
一、大肠杆菌中的双链断裂修复 180
二、真核细胞中的双链断裂修复 181
三、链间交联修复 183
第七节 DNA 修复和染色质结构 184
一、染色质结构 185
二、DNA 修复中的染色质重塑 185
第八节 DNA 损伤和细胞周期检查点 186
一、DNA 损伤感应：ATM 和ATR 186
二、中介分子和适配分子 188
三、效应靶分子 188
参考文献 189
第八章 环境表观遗传学 191
**节 表观遗传学调控涉及的机制 192
一、DNA 甲基化 192
二、组蛋白修饰与组蛋白密码 194
三、染色质重塑 196
四、非编码RNA 198
第二节 外源化学物的表观遗传学效应 200
一、外源化学物对DNA 甲基化的影响 200
二、外源化学物对染色质结构和功能的影响 204
三、miRNA 与外源化学物的毒效应 209
第三节 环境相关疾病的易感性表观遗传靶标 210
一、亚稳态表等位基因 210
二、印记基因 211
第四节 表观遗传调控与环境和生活方式相关疾病 213
一、环境因素的表观遗传跨代传递效应 214
二、表观遗传修饰与代谢性疾病 215
三、表观遗传修饰与肿瘤 216
四、表观遗传修饰与衰老 220
五、表观遗传修饰与免疫系统疾病 224
六、表观遗传修饰与神经系统疾病 226
第五节 展望 229
参考文献 230
第九章 自由基与氧化应激 234
**节 自由基的类型 234
一、以氧为中心的自由基和活性氧 235
二、以氮为中心的自由基 237
三、以碳为中心的自由基 238
四、以硫为中心的自由基 239
五、含氯自由基 239
第二节 自由基的来源与清除 239
一、生物系统产生的自由基 239
二、外源化学物的氧化还原代谢 243
三、细胞对氧自由基的防御体系 247
第三节 自由基与细胞大分子的相互作用 250
一、脂质过氧化损害 251
二、蛋白质的氧化损害 255
三、DNA 的氧化损害及后果 257
四、RNA 氧化 259
五、糖氧化和晚期糖基化终末产物的形成 260
六、氧化应激与细胞信号 261
第四节 氧化应激与疾病 262
一、氧化应激与神经退行性疾病 263
二、氧化应激与心血管疾病 265
三、氧化应激与肺部疾病 266
四、氧化应激与生殖系统疾病 267
五、氧化应激与皮肤病 268
六、氧化应激与癌症 268
七、氧化应激与衰老 269
八、氧化应激与免疫功能异常 271
参考文献 271
第十章 外源化学物对细胞信号转导的影响 274
**节 概述 274
第二节 细胞信号的种类 275
一、激素 276
二、生长因子和细胞因子 276
三、神经递质 277
四、钙离子 278
五、气体信号分子 278
第三节 细胞稳态感受器/受体 280
一、细胞表面感受器/受体 281
二、可溶性感受器/受体 285
第四节 外源化学物与细胞信号转导通路 289
一、生长因子信号 290
二、氧化应激通路 293
三、凋亡信号 294
四、生长因子转导和缝隙连接 295
参考文献 295
第十一章 外源化学物与蛋白激酶和蛋白质磷酸化 297
**节 蛋白激酶与蛋白质磷酸化 297
一、蛋白激酶的主要功能 297
二、蛋白激酶的催化结构域 297
三、蛋白激酶的磷酸化共有位点 299
四、蛋白质磷酸化后果 299
五、蛋白磷酸酶 300
六、多蛋白激酶靶标相关的新特征 300
七、蛋白激酶调控的新领域 301
第二节 外源化学物引起的磷酸化信号通路的紊乱 302
一、铅-蛋白激酶C 相互作用模式 302
二、外源化学物的促炎症作用和蛋白激酶调控 305
第三节 蛋白质磷酸化研究技术进展 308
参考文献 311
第十二章 外源化学物与细胞钙稳态紊乱 313
**节 概述 313
第二节 哺乳动物细胞的钙离子信号调节 315
一、Ca2+的穿膜转运 315
二、Ca2+信号传递 322
第三节 外源化学物导致细胞钙稳态紊乱 324
一、细胞Ca2+信号系统的改变与细胞毒性 324
二、Ca2+依赖的降解酶的活化 325
三、Ca2+引起的细胞骨架损害及其机制 331
四、Ca2+与线粒体损害 332
五、Ca2+依赖的内质网应激 334
六、Ca2+稳态失调与细胞死亡 334
参考文献 336
第十三章 外源化学物与细胞核受体的交互作用 339
**节 概述 339
一、受体的定义 340
二、核受体结构 341
三、核受体的分类与命名 343
四、核受体介导的毒作用机制 345
第二节 维甲酸受体介导的毒作用 347
一、维甲酸受体的分类与结构 347
二、维甲酸信号转导通路及其生物学功能 347
三、维甲酸受体的毒理学效应 348
第三节 雌激素受体介导的毒作用 350
一、雌激素受体的结构和基因表达 350
二、二乙基己烯雌酚的毒性机制 352
第四节 芳烃受体介导的毒作用 356
一、芳烃受体的基本结构及功能 356
二、TCDD-AhR 介导的毒作用 357
三、多环芳烃（PAH）-AhR 介导的毒作用 358
第五节 过氧化物酶体增殖物激活受体介导的毒作用与癌变 358
一、PPARα 与肝癌 3