纳米生物材料(精)/生物材料科学与工程丛书

第1章 纳米生物材料概述 1.1绪论 1.1.1 纳米材料 材料是人类赖以生存和发展的基础，是人类社会进步与发展的先导。尤其是当前，现代高科技的发展更强烈地依赖于新材料的发展；同时也对材料的性能提出了更高、更苛刻的要求。随着对材料结构-性能认识的不断深入，研究者认识到一定尺度范围内材料本体及表/界面的特性改变是调控其性能的有效手段，尤其是在纳米到微米范围内（图1-1）。亚微米尺度可显著改善材料性能，而纳米尺度则可赋予材料新的性能。 图1-1 纳米材料的尺度范围 纳米材料是指在三维空间中至少有一维处于纳米尺度范围（0.1～100nm）或者由该尺度范围的物质为基本结构单元所构成的材料的总称。从尺寸大小来说，纳米尺度范围相当于10～100个原子紧密排列在一起。从传统的微观和宏观的观点看，纳米尺度处于原子簇和宏观物体交界的过渡区域，既非典型的微观系统亦非典型的宏观系统，而是一种典型的介观系统[1]。通常，当物质达到纳米尺度以后，会因独特的表面效应、小尺寸效应、宏观量子隧道效应和量子限域效应而呈现完全不同于传统宏观物质的奇异或反常的物理、化学或生物特性，即纳米效应[2]。纳米材料的性能往往由量子力学决定。如果仅仅是尺度达到纳米，而没有表现出特殊性能的材料，不能称为纳米材料。 根据物理形态划分，纳米材料大致可分为纳米粉末（纳米颗粒）、纳米纤维（纳米管、纳米线）、纳米膜、纳米块体等四类。如果按维数，纳米材料的基本单元可以分为四类：①零维纳米材料，是指在三维尺寸均为纳米量级的纳米颗粒或原子团簇；②一维纳米材料，是指在三维空间有两维处于纳米尺度，如纳米丝、纳米棒、纳米管等；③二维纳米材料，是指在三维空间中有一维在纳米尺度，如超薄膜、多层膜、超晶格等；④三维纳米材料，是指由纳米颗粒、纳米线、纳米孔等组成的三维空间上均大于100nm的纳米结构材料，如纳米气溶胶、多级微纳结构支架材料等。 1.1.2 生物材料 生物材料（biomaterials），又称生物医学材料，是用于与生命系统接触和发生相互作用的，并能对其细胞、组织和器官进行诊断、治疗、修复或替换机体组织、器官或增进其功能的一类天然或人工合成的特殊功能材料，要求具有生物相容性及可替代活组织的某些功能。生物材料是材料科学、生命科学、化学、生物学、解剖学、病理学、临床医学、药物学、工程技术、机械及人工智能等多种学科相互交叉渗透的领域。生物材料有人工合成材料和天然材料；有单一材料、复合材料以及活体细胞或天然组织与无生命的材料结合而成的复合杂化材料。生物材料本身不是药物，其治疗途径是以与生物机体直接结合和相互作用为基本特征。 1.1.3 纳米生物材料简介 纳米生物材料是纳米科技向生物材料领域渗透的产物，纳米材料所具有的独特性能不仅为设计和制备新型高性能生物材料提供了新思路和新方法，而且为生物材料领域中采用常规技术和方法所无法解决的问题提供了新的手段，是新材料和纳米生物技术研究的核心内容之一，在医药卫生领域有着广泛的应用和明确的产业化前景。通常，纳米生物材料的发展主要包括两个方面：①利用新兴的纳米技术解决生物学和医学方面的关键技术难题和重要科学问题；②借鉴生物学原理，仿生设计构建新型具有纳米尺度的生物材料，改善或提高材料的性能。 纳米生物材料必须通过直接或间接参与生命活动才能发挥其作用。细胞是组成生命的基本单元，生物材料与细胞之间的相互作用是其实现功能的基础和核心。蛋白质以及基因级联激活是生物材料调控细胞行为的本质。纳米生物材料特殊的尺寸和结构决定了其与细胞/蛋白质之间的相互作用完全不同于常规材料，呈现一系列特异的生物学效应。例如，对一维纳米粒子来讲，其粒径小于动物细胞（5～50μm），与生物体重要的蛋白质和核酸相当，这就使得纳米粒子可以进入细胞并对体内蛋白质和遗传物质的生长产生影响[3]，而且也可以携带药物/基因等进入细胞发挥治疗作用[4， 5]。另外，纳米微观结构材料与生物体内细胞生存的微环境（大多是由66nm胶原纤维构成的纳米支架结构）处于相同的尺寸，因此其空间微观结构，如粗糙程度、空隙大小及分布等对细胞形态、黏附、铺展、定向生长及生物活性均有很大的影响[6， 7]。 尽管研究的历史有限，但纳米生物材料发展迅猛，呈现出旺盛的生命力。尤其是近年来，随着纳米科技、生物技术等相关领域研究和相关检测手段的快速发展，纳米生物材料取得了引人注目的成就。一方面，对于纳米生物材料的可控制备、功能组装及其纳米化后所表现出的特殊的生物活性（如细胞/组织的调控、抗肿瘤活性、抗菌活性、基因转染等）以及过程的纳米尺度效应（如纳米粒子的大小、表/界面特性等对其生物学效应的影响规律及机理等）有了系统深入的认识；另一方面，部分纳米生物材料或者其复合材料已经实现产业化，被成功应用于临床，挽救患者生命，造福人类社会。 1.2 纳米生物材料发展历史与现状 1.2.1 发展历史 从20世纪50年代开始，随着材料学、生物学和纳米技术等多学科技术的发展，纳米生物材料开始起步并逐步应用于组织修复、药物载体以及生物检测和诊断等生物医学领域。80年代，扫描隧道显微镜出现，伴随着纳米技术的飞速发展，纳米生物材料作为一门新兴的学科也得到了加速发展[8]。纵观纳米生物材料的发展历史，不难发现高分辨显微术的出现、先进材料制备技术及生物医学的快速发展对纳米生物材料的发展起到了举足轻重的推动作用，其发展过程大致可以分为三个阶段：**阶段—起步；第二阶段—加速；第三阶段—腾飞（图1-2）。 图1-2 纳米生物材料的发展历程 **阶段：20世纪之前，受限于传统的材料加工方法以及落后的材料分析检测技术，纳米生物材料的发展基本处于起步阶段，理论研究匮乏。大约从20世纪早期开始，电子衍射技术和电子显微术等关键检测分析手段逐渐出现和发展，标志着人类对纳米尺度有了更加直观的认识，纳米生物材料开始萌芽。20世纪50年代，羟基磷灰石（HAP）作为一种无机纳米生物材料首先得到了广泛关注。1958年，Posner等对HAP的晶体结构进行了细致的分析。60年代，Neuman等用X射线衍射技术研究了骨骼和牙釉质中碳酸HAP的结晶性和晶格变形[9]。除了HAP无机纳米材料，有机纳米材料作为药物载体的研究也开始起步。1964年，英国学者Bangham将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现脂质体，并发现其对药物具有较好的包载能力，是一种良好的药物载体[10]。70年代末，自从Couvreur等首次报道了聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒子以来，有关它用于药物载体的研究一直方兴未艾[11]。 第二阶段：进入20世纪80年代，高分辨显微术逐渐发展成熟，极大地促进了纳米生物材料的发展。1981年，Gerd Binnig和Heinrich Rohrer在瑞士苏黎世的IBM实验室发明了扫描隧道显微镜（scanning tunneling microscope，STM），这一年被广泛视为纳米元年[12]。STM的出现为我们揭示了一个可见的原子、分子世界，对于纳米生物材料的发展产生了积极促进作用，多种纳米生物材料开始走出实验室并应用于临床。1985年，纳米HAP开始应用于临床[13]；1988年，钆喷酸葡甲胺（Gd-DTPA）作为造影剂用于增强核磁共振诊断检查效果[14]；1993年，超顺磁性氧化铁纳米颗粒用于生物成像；1995年，脂质体获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准[15]。 第三阶段：21世纪以来，纳米生物材料在组织修复、抗肿瘤、抗菌和生物检测等领域的基础和应用研究开始飞速发展，开启了百花齐放、百家争鸣的新时代。除了传统的纳米生物材料，涌现了一批新的纳米生物医用材料。例如，由于具有比表面积大、载药量高等优势，纳米介孔材料开始应用于药物和蛋白质的输送。量子点纳米尺度上转换材料作为一种新型的荧光纳米材料，因其独特的光物理和光化学特性，也开始应用于生物医学检测领域。2003年，Larson等在Science上报道了量子点的多光子发射性质，这样在荧光成像的时候可以完全避开生物组织的背景荧光[16]。2004年，Bhatia等报道了量子点的生物毒性，使得关于量子点的研究趋于理性[17]。此外可通过修饰量子点提高其水溶性并降低其生物毒性，开发量子点探针用于生物检测。同时，随着研究的日益成熟，许多纳米生物材料开始应用于临床，如纳米骨组织修复材料、纳米脂质体、纳米氧化铁等。 1.2.2 国内外的发展现状 现代医学目前正向损伤组织和器官的完美再生和重建、肌体生理功能恢复和增进、个性化和微创治疗以及早期检测诊断、诊疗一体化等方向发展，传统的医用金属、无机陶瓷、高分子等材料，已无法满足医学和临床需求。纳米科技的出现为现代生物医用材料和临床的发展带来了新的机遇与挑战。纳米生物材料是21世纪的前沿学科之一，属于典型的应用科学。尽管纳米生物材料的发展历史不长，但由于其在保障人类的健康和诊疗等方面所起的巨大作用，得到了全世界很多国家政府、研究机构和企业的高度重视，包括斯坦福大学、哈佛大学、麻省理工学院、剑桥大学等著名机构均走在纳米生物材料研究的前沿。从目前研究和临床应用的热点来看，纳米生物材料主要涉及纳米组织修复材料、纳米药物和基因载体、纳米生物探针和检测技术等重要领域。以下就这些领域目前的研究进展进行分述。 1. 纳米组织修复材料 利用生物材料、组织工程支架等对组织器官进行再生修复是再生医学的重要研究方向。其中，构建利于体内外蛋白质吸附、细胞黏附/分化、组织长入、营养输送的材料是关键。生物活性不足、修复速度慢、修复效果不理想等是临床普遍存在的共性问题。目前，模拟天然组织组成结构设计构建具有纳米本体或纳米表/界面结构的支架材料、可注射材料等成为国内外关注的热点。如基于骨组织的组成仿生设计胶原纳米复合材料、纳米陶瓷材料、纳米磷酸钙骨水泥材料、纳米磷酸钙基水凝胶材料等；基于天然骨结构设计制备的多级微纳结构材料、3D打印莲藕状结构材料；基于神经的结构设计纳米纤维材料，等等。深入研究材料的组成、结构等对细胞行为和组织生长的影响规律，为新材料的设计制备提供理论指导，这是纳米修复材料的重要研究内容。 生物医用材料植入体内与机体的反应首先发生于植入材料的表面/界面，即材料表/界面对体内蛋白质/细胞的吸附/黏附。控制材料表/界面对蛋白质的吸附，进而左右细胞行为，是控制和引导其生物学反应、避免异体反应的关键。深入研究生物材料的表/界面，发展表面改性技术及表面改性植入器械，是改进和提高生物材料活性的重要手段。组装/复合生物活性因子，通过纳米表面/界面的优化实现生物活性因子的活性装载是全面提升传统组织修复材料生物活性又一重要发展方向。 2. 纳米药物和基因载体 药物/基因的缓释、控释和靶向传输是纳米生物材料研究领域的一个重点，对未来的疾病治疗有着不可估量的意义，其发展前景不可限量。与传统分子药物和蛋白质制剂相比，纳米药物具有对组织、细胞高的穿透能力、理想的缓控作用和生物降解性、高效低毒等明显优势。同时，可以根据靶位的特点制成不同的缓释剂型并对表面进行特殊修饰，从而改变药物在体内的半衰期、延长药物的作用时间、提高药物的靶向性及循环时间等。另外，纳米化还可将一些特殊药物/蛋白质输送到机体天然的生物屏障部位，来治疗以往只能通过手术治疗的疾病。近年来，药物释放系统的研究取得了十分显著的进展。许多无机、有机基质（包括天然高分子、合成高分子材料等）作为药物释放系统的载体材料被大量研究。其中，纳米脂质体、可降解聚合物纳米微球（尤其是聚己内酯、聚乳酸等）被证明具有良好的生物相容性、生物降解性、对药物/蛋白质的保护作用和可控释放性及较高的药物装载量、较好的机械强度和较好的稳定性等优良性能，被广泛用作药物、蛋白质和基因等的载体材料，发展迅猛。特别是作为抗肿瘤药物的载体，极大地提高了难溶性抗癌药物的溶解性