经口吸入产品的级联撞击器理论与实践

第1章 绪 论 1
1.1 目的 1
1.2 概要 10
参考文献 10

第2章 采用惯性碰撞理论对经口吸入制剂(OIP) 进行空气动力学粒径分布(APSD) 测量的现有方法 12
2.1 概述 12
2.2 级联撞击器不是人体呼吸道的体外模拟 15
2.3 级联撞击器的适用范围 18
2.4 影响级联撞击器性能及采用惯性粒径分级的基本原理 19
2.5 层级分级直径(d50)与层级数相符时，由于假设收集效率为阶梯函数而有可能出现的偏差 31
2.6 药典收载的关于吸入制剂的标准CI测试方法概要 39
2.7 预分离器和人工喉 41
2.8 用于 MDI的附加装置 45
参考文献 48

第3章 吸入制剂气溶胶粒子空气动力学粒径分布改变的物理因素及其对级联撞击器测量的影响 53
3.1 概述 53
3.2 气溶胶粒子在人呼吸道 (HRT)的沉积作用 55
3.3 气溶胶粒子行为与 APSD改变的联系 57
3.3.1 OIPs中气溶胶的形成 57
3.3.1.1 干粉吸入剂 57
3.3.1.2 压力定量吸入剂 58
3.3.1.3 雾化剂和软雾剂 59
3.3.2 气溶胶的递送和 APSD 59
3.3.2.1 粒子间团聚 60
3.3.2.2 粒子的惯性 61
3.3.2.3 重力沉降 62
3.3.2.4 分子扩散 (布朗运动) 63
3.3.2.5 静电电荷 64
3.3.2.6 蒸发和冷凝过程 65
3.3.2.7 小结 67
3.3.3 级联撞击器测量 APSD变化的检测性能 68
3.4 结论 70
参考文献 71

第4章 级联撞击器操作规范 75
4.1 与撞击器测定方法学相关的固有变异性 75
4.2 对造成CI测定结果变异的因素评估 76
4.2.1 人为因素 76
4.2.2 造成变异的CI系统因素 80
4.2.3 造成变异的来源于 API分析测试过程因素 87
4.2.4 造成差异的药品 (物料)因素 88
4.2.5 不同来源因素之间的交互作用所造成的变异 89
4.3 关于级联撞击器操作规范 (GCIP)的总结 90
4.3.1 CI方法失败调查树 92
4.3.2 简化CI方法的可能性 93
4.4 CI数据分析规范 94
4.4.1 CI数据的表示方法 95
4.4.2 数据缩减 99
4.4.2.1 APSD的初步检查 99
4.4.2.2 MMAD的估计 101
4.4.2.3 其他衍生的计量学参数 102
4.4.3 CITDAS及其他用于评价CI测定的APSD数据的软件 103
参考文献 105

第5章 AIM 和EDA 概念: 二者的适用性 110
5.1 CI测定的现有经验:需要严格的控制 110
5.2 AIM 和EDA:路径图 111
5.3 基于AIM 方法如何有助于简化经口吸入气雾剂APSD相关特性的测定过程 112
5.4 AIM 在经口吸入产品质量评价中的应用 114
5.5 AIM 作为快速评价粒子在人体呼吸道中可能的沉积行为的工具在研发中的应用 117
5.6 AIM 系统的选用 119
5.7 现有工作的正确处理方法 120
参考文献 121

第6章 产品生命周期中的级联撞击检测 124
6.1 选择合适的 AIM 系统 124
6.2 选择 AIM 装置的粒径范围 125
6.3 如何通过全分辨级联撞击器使 AIM 系统符合标准 126
6.4 APSD在 OIP生命周期管理中的作用 127
6.4.1 概述 127
6.4.2 操作策略 128
6.4.2.1 产品开发期 128
6.4.2.2 OIP商业化阶段 131
6.4.2.3 补充申请及装置改变 131
6.4.2.4 OIP生命周期管理方法总结 131
6.5 产品的生命周期中使用 AIM 和EDA的其他注意事项 133
6.5.1 使用MMAD 作为 APSD质控参数 133
6.5.2 具有临床意义的级联撞击数据产品与质量确认 133
6.6 结论 134
参考文献 135

第7章 EDA 概念的理论基础 137
7.1 概述 137
7.2 检测的理论及评价 138
7.3 QC检测:目的与局限 139
7.4 APSD的基本特征 141
7.5 EDA参数的定义及背景 144
7.6 QC参数用于级联撞击器 APSD 145
7.7 LPM/SPM 作为 APSD评价手段的实验证据 149
7.8 结论 154
参考文献 155

第8章 EDA 的特性表征及其对提高产品批量放行决策的潜在优势 157
8.1 概述 157
8.2 “路线图”——用于在OIP质量控制的背景下，比较评估EDA与层级分组CI方法所测量的气溶胶 APSD的解释说明 159
8.3 度量标准比较的基础数据 160
8.4 OIP质量评估中基于CI推导的性能评估方法 163
8.4.1 MSA、OCC、PCA方法简介 163
8.4.2 MSA方法:定义与基本概念 164
8.4.3 OCC方法:定义与基本概念 166
8.4.4 PCA方法:定义与基本概念 170
8.5 OIP质量评估中基于CI性能评估的三种方法的结果和假设 171
8.5.1 MSA方法 171
8.5.2 OCC方法 184
8.5.2.1 “Tougas”策略概述 185
8.5.2.2 “Christopher-Dey”策略概述 186
8.5.2.3 “Tougas”策略的结果 187
8.5.2.4 “Christopher-Dey”策略的结果 198
8.5.3 PCA 方法概述 218
8.5.3.1 概述 218
8.5.3.2 EDA度量的LPM/SPM 结果 221
8.5.3.3 层级分组的结果 223
8.5.3.4 EDA与层级分组方法比较 223
8.5.3.5 结果 224
8.6 用于OIP气雾剂评估的不同检测方法及其改进的方法学开发结果 225
8.7 结论 227
参考文献 228

第9章 通过理论失效模式评价、失效模式分析和真实数据案例研究证明EDA 概念 230
9.1 概述 230
9.2 EDA如何检测 APSD变化 231
9.3 潜在失效模式:理论方面考虑 236
9.3.1 前后只改变LPF 形状，但LPM 绝对值不变 237
9.3.2 前后只改变SPF 形状，但SPM 不变 239
9.3.3 前后LPF 和SPF 形状同时改变，但LPM 和SPM均不变 240
9.3.4 小结 242
9.4 失效模式分析 242
9.5 EDA成功应用的案例研究 249
9.6 结论 260
参考文献 260

第10章 简化撞击器的验证与相关检测技术 262
10.1 概述 262
10.2 简化撞击器装置:发展历史概述 263
10.3 Trudell国际医疗进行的概念验证实验:基于安德森8层级固定级联撞击器系统的性能评估 267
10.4 国际药用气雾剂监管与研究协会对撞击器精度的比较:用于pHRT研究的AIM ACI系统与针对质量控制应用量身定制的类似 系统的性能比较 272
10.5 基于安德森撞击器的 AIM 系统的其他研究 280
10.6 基于安德森可变级联撞击器评估 AIM 系统的性能 285
10.7 基于快速筛查撞击器评估简化撞击器的性能 292
10.8 基于NGI 的 AIM 系统性能评估 320
10.9 通过重新排列过滤器位置而创建的短气道 ACI系统 325
10.10 基于AIM 的检测设备:从验证研究、现状和未来需求中学习 327
参考文献 330

第11章 接受AIM 和EDA 概念的监管和药典路径 335
11.1 现行指南 335
11.2 药典要求 338
11.3 AIM 和 EDA 获得认可 339
11.3.1 可接受的框架 339
11.3.2 AIM “符合目的”的策略 340
11.3.3 EDA “符合目的”的策略 342
11.4 监管认可 344
11.5 结论 346
参考文献 347

第12章 应用简化撞击器概念改进经口吸入制剂体内外关系 349
12.1 提高实验室中经口吸入制剂的评价指标与临床数据可比性的路线图 350
12.2 将简化级联撞击器系统与临床数据对比 355
12.3 基于安德森级联撞击器(ACI)的与HRT沉积相关的参数检测用于简化撞击器 (AIM-pHRT)系统的验证 359
12.4 完整 AIM-pHRT系统的进一步改进 365
12.5 AIM-pHRT系统研发指南 370
参考文献 372

第13章 简化撞击器测量(AIM) 和高效数据分析(EDA)概念的未来展望 376
13.1 IPAC-RS主办会议中讨论的问题:“高效数据分析方法和简化撞击器测量作为质量评估工具的前景” 376
13.2 对未来的展望 382
参考文献 384

第14章 结论 386
14.1 总结 386
14.2 学习要点 387

附录 符号或术语说明 391

索引 396