乳腺肿瘤内分泌代谢病学

**篇 乳腺肿瘤内分泌代谢病学概述 **章 内分泌学基本原理 一、概 述 “激素”一词*先由Starling于1904年提出，意在描述小肠受刺激后分泌入血的一种物质，该物质具有刺激胰腺分泌的作用。他还*次提出哺乳动物的器官功能接受内分泌和神经系统的共同调控，由此奠定了内分泌学理论发展的基础。内分泌学理论中的信号转导在任何生命活动中都具有重要作用，如受精卵发育为成熟个体的过程，女性的生理周期变化和机体为适应环境变化而做出的调整等。信号转导依赖内分泌和神经系统的相互配合而进行，激素是信号传递过程的主要介质。激素不同于一般化学介质，它需要通过与受体特异性结合而发挥作用。受体作为变构蛋白，具有两大功能性特点：①识别位点，保证受体与激素的结合具有高亲和性及特异性；②效应位点，将接收的信号转化为信息进一步向下传递。因此，信号转导的过程涉及激素、受体及二者的结合。经典的内分泌学范畴包括激素的合成、分泌与转运，腺体病变所导致的激素分泌不足或过多，受体表达减少或过多所致的机体疾病。随着细胞生物学、分子生物学及基因组学的进步，目前内分泌疾病的发生机制及激素的分泌和作用均得到了详细解释。 信号转导普遍存在于细胞之间，即使在单细胞微生物如啤酒酵母中，微生物之间的交配也需要依靠短肽类交配型因子刺激而进行。其受体与哺乳动物中普遍存在的七次跨膜螺旋受体在蛋白结构上具有相似性，也能够对多种类似配体做出反应。这表明信号转导过程极为保守，甚至可能出现在更早的共同祖先中。内分泌学中的信号传递并不总是以血液为载体，细胞将信号释放并传递到毗邻细胞的过程称为旁分泌，该信号物质统称为旁分泌因子。旁分泌似乎也和具有内分泌功能的细胞的分布有关，这可能是进化的结果。例如，肾脏细胞在发育过程中会分泌旁分泌因子——骨形态发生蛋白（BMP）4，而BMP4又能调节肾脏细胞的分化；骨骼分泌出BMP4，后者可以调节骨形成。旁分泌信号与激素信号使用同样的分子信号通路激发细胞反应，即使靶细胞反应相似，旁分泌信号和激素信号系统之间仍具有重要区别，旁分泌因子作用的特殊性完全取决于其分泌源的位置。旁分泌因子的弥散也受到精准调控，大多数旁分泌因子与其他分子结合后会阻断其作用并限制弥散，如Hedgehog家族的旁分泌因子就是与胆固醇共价结合，从而限制其在细胞外环境中弥散。腱蛋白、头蛋白都能与BMP家族结合，从而限制其作用。 近年来，基因组学技术的发展也为我们提供了从进化角度认知内分泌系统的方法，如在信号转导过程中，蠕虫、蝇类和人类均有共同的信号通路，这些通路依赖于酪氨酸激酶受体，以及与雌激素/甲状腺激素受体家族相似的细胞核受体。这提示，古老的多细胞动物已经建立了信号转导系统，构成了目前在哺乳动物中所知的内分泌系统基础。 二、内分泌激素的合成与分泌 激素由内分泌腺、弥散性神经-内分泌细胞系统及组织中的激素分泌细胞合成。激素分泌细胞可根据结构特点分为两类：合成肽类激素的细胞和合成类固醇激素的细胞。前者的结构特点：①与激素合成相关的内质网和高尔基复合体含量丰富；②细胞内含有膜包被的分泌颗粒，颗粒内含肽类激素及其前体；③细胞常排列成索状或团块状，有时形成滤泡或具有特殊分化的膜结构。神经内分泌细胞除上述特征外，还具有神经电活动、神经元突触和对神经递质有生理反应等特点。胃、肠、胰腺等组织的胺前体摄取和脱羧细胞系统胞质透明，可单个或三五成群夹杂在主质细胞间隙中。合成类固醇激素细胞的结构特点：①与激素合成有关的滑面内质网含量丰富，线粒体嵴常呈管泡状，但无分泌颗粒；②细胞内的脂质小滴较多，其中含有供激素合成的胆固醇；③细胞呈弥散性或成群分布。 激素可以根据化学结构分为以下两类：①含氮类激素，分子量较小，由氨基酸残基组成分子的一级结构。它由前激素原基因编码，转录mRNA后在核糖体翻译出肽链，再经过裂肽酶的作用和化学加工修饰，*终形成具有生物活性的激素。含氮类激素也可由氨基酸转化或衍生而来，如甲状腺激素由酪氨酸经碘化、偶联而来。含氮类激素的合成、分泌过程与其他非激素类蛋白的合成分泌过程相似，其前体分子量较大，前体可以经过不同的蛋白酶剪切、共价修饰及折叠，*终形成成熟的肽类激素而被分泌。肽类激素的前体蛋白也可以具有多种功能，如抗利尿激素与催产素的前体蛋白包含特定的神经运转蛋白，后者可以协助激素从下丘脑的分泌部位转运到神经垂体轴突末端的储存颗粒中。促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormon，ACTH）及促黑素的前体所包含的额外信息能有效协助机体对应激产生有效应答。此外，前体蛋白的特殊结构还有助于蛋白的正确折叠。胰岛素前体中的连接肽段能将胰岛素的两个亚基紧密联系在一起，这对胰岛素蛋白结构的正确折叠、二硫键的正确连接具有重要意义。在胰岛素成熟以后，这个连接肽段会被去除。②类固醇激素，其骨架结构为环戊烷多氢菲。在肾上腺皮质、性腺或其他组织内，经链裂酶、羟化酶、脱氢酶、异构酶等作用后，转变为糖皮质激素、盐皮质激素、雄激素、雌激素、孕激素。类固醇激素主要通过吸收利用由肝脏合成并释放入血的胆固醇合成。在肾上腺和性腺中，底物胆固醇需要被转运到线粒体内膜的链裂酶内，这一步骤也是真正限制类固醇激素合成效率的关键步骤。该链裂过程中的关键酶是细胞色素酶P450，通过酶的催化作用连续向胆固醇添加羟基而合成类固醇激素。下丘脑和垂体的细胞可以密切监测循环中的激素浓度并分泌促激素，激活特定的通路合成并释放激素。促肾上腺皮质激素、黄体生成素及促卵泡激素可以通过刺激该链裂过程而促使类固醇激素的合成，并介导靶细胞分裂，由此维持性腺的正常形态和结构。例如，在缺碘地区的甲状腺功能低下患者中，促甲状腺激素释放激素的不断分泌会导致甲状腺细胞显著增生，甲状腺体积可以显著增大。手术切除垂体或药物抑制垂体均可能使类固醇激素的合成明显减少，并导致肾上腺、卵巢及睾丸的萎缩。添加这些类固醇激素又可以导致腺体的再生及功能恢复。 激素的活性并不一定在合成后立即显现，如甲状腺细胞释放的甲状腺素其实是一种激素原，并不具有生物活性，需要进行特殊的脱碘形成活化的三碘甲腺原氨酸。与此类似，睾酮的活化也需要特定的步骤，在5α-还原酶的催化作用下，睾酮转化为双氢睾酮。此外，维生素D也需要两次羟化过程才能转变为活性维生素D3。 所有内分泌系统均具有稳态特征。调节机制包括中枢神经系统或腺细胞的局部信号识别机制。中枢调控的激素分泌或活化的增加和减少可以通过神经内分泌途径叠加调节，需要中枢和外周内分泌腺体轴之间的复杂的协同作用。 三、激素在血液中的运输 蛋白质激素和一些小分子激素如儿茶酚胺是水溶性激素，因此能够借助机体的循环系统进行运输。这些激素在合成分泌后立即被释放入血，先进入与腺体相通的毛细血管，再经腺体静脉进入体循环。但下丘脑激素和胰腺内分泌激素较为特殊，前者先进入垂体门脉系统，后者则先进入门静脉。激素由于具有较好的水溶性，可以随血液分布于各类组织器官中，并达到靶细胞表面或进入其内部，与其特异性受体结合而发挥作用。但是，激素发挥效应并不完全依赖于血液运输，如旁分泌激素一般不进入血液，它主要通过扩散至局部而发挥作用。另外一种内分泌作用的方式——自分泌也不需要激素进入血液中，自分泌激素作用于自身细胞，是细胞自身调节的重要方式之一。此外，还有胞内分泌、神经分泌等不依赖于激素的血液运输的作用方式。前者是指由细胞内合成的激素直接转运至胞核，影响靶基因表达。后者则通过轴浆沿神经轴突运送至所支配的组织，或经垂体门脉系统到达腺垂体，从而调节靶细胞的激素合成与分泌。 还有激素不能溶于水，如类固醇激素及甲状腺激素。这些激素在血液中的运输需要通过血浆糖蛋白进行，包括甲状腺素结合球蛋白、性激素结合球蛋白、皮质类固醇结合球蛋白及白蛋白。通过与此类蛋白的结合，疏水性激素就可以通过相应的腺体静脉而进入血液循环中，使激素在全身分布并被利用。与蛋白结合的激素在血浆中含量不高，但可以通过快速补充而满足机体的需求。尽管各激素仅和特定蛋白的亲和力高，但一种激素并不只与一种结合蛋白作用。在先天性甲状腺素结合球蛋白缺陷的患者中，甲状腺素可以通过与转甲状腺素蛋白或白蛋白结合而进入人体血液循环。 含氮类激素与类固醇激素到达靶细胞后，它们与靶细胞的结合方式也不相同。含氮类激素通过与细胞表面受体的相互作用而产生效应；类固醇激素则是通过进入细胞与细胞质或细胞核受体相结合产生效应。 四、激素作用的靶细胞 激素对于靶细胞的作用是依靠其与高特异性的受体蛋白的结合。受体的表达决定着激素对于细胞相关通路的激活及下游信号通路的活化。受体蛋白可以位于细胞膜、细胞质及细胞核中，根据激素受体所在部位的不同，可将激素作用机制分为作用于细胞膜受体和作用于细胞质或核内受体两类。通常多肽类激素受体表达于细胞膜上，激素作用于细胞膜受体后的机制比较复杂。膜相关受体蛋白的结构通常为能识别配体的细胞外序列、疏水性的跨膜锚定序列和启动细胞内信号的细胞内序列。激素结合相应的受体后可以通过磷酸化和非磷酸化途径介导各种生物效应。激素和受体结合后可以形成激素-受体复合物，受体发生相应的构象改变及二聚体化，从而产生第二信使，常见的第二信使有cAMP、cGMP、Ca2+、IP3、DAG，其可激活蛋白激酶，磷酸化下游蛋白，同时可磷酸化转录因子调控细胞核内基因的表达水平，*终在细胞的代谢、生长、分化等生物活动中起重要作用。类固醇激素、1，?25-（OH）2D3、甲状腺激素的生物作用是通过作用于核受体和细胞质受体实现的。激素通过扩散、主动摄取或转化等方式进入靶细胞内，与受体结合后形成激素-受体复合物，受体发生变构效应，形成活性复合物，与DNA相应位点结合，介导相应基因的调控、mRNA的转录和蛋白质的合成，参与细胞的生物活动。激素-受体复合物与DNA作用后，激素与受体亲和力下降，发生解离，激素被灭活，受体可再次循环被利用。 受体结构的突变影响着激素的相应作用。活化型受体[如促甲状腺激素（TSH）受体]突变会造成受体在没有激素存在时仍然保持活化状态，引起相应内分泌器官的功能亢进。反之，失活型受体（如睾酮或抗利尿激素受体）突变会造成内分泌功能的减退。细胞内下游信号通路的复杂性，使得不同的激素在激活其特异性下游分子的同时可能也会激活某些相同的下游蛋白，决定了激素作用的重叠与特异性。 五、激素分泌的控制 内分泌激素的分泌受到精密调控，以维持机体的稳态。下丘脑、垂体与靶腺（甲状腺、肾上腺皮质和性腺）之间存在反馈调节。腺垂体在下丘脑释放或抑制激素的调节下分泌相应的促激素，刺激其靶腺，促进靶腺激素的合成和分泌，后者又反作用于下丘脑和腺垂体，对其相应激素起抑制或兴奋作用，称为反馈调节。抑制作用为负反馈，兴奋作用为正反馈。生理状态下，下丘脑、垂体和靶腺激素的相互作用处于相对平衡状态。例如，促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）通过垂体门脉系统刺激垂体分泌促肾上腺皮质激素，后者刺激肾上腺皮质束状带分泌皮质醇，使血液皮质醇浓度升高，升高的皮质醇反过来作用于下丘脑，抑制促肾上腺皮质激素释放激素的分泌，并在垂体部位抑制促肾上腺皮质激素的分泌，从而减少肾上腺皮质醇，维持三者之间的动态平衡。反馈控制是内分泌系统的主要调节机制，使相处较远的腺体之间相互联系，彼此配合，保持机体内环境的稳定。反馈调节现象还存在于内分泌腺和体液、代谢物质之间，如血糖升高可刺激胰岛B细胞分泌胰岛素，抑制胰岛A细胞分泌胰高血糖素，而血糖过低则抑制胰岛素分泌，刺激胰高血糖素分泌。 内分泌系统由神经系统通过下丘脑而调节，神经系统也受内分泌系统调节，两者关系非常密切。下丘脑含有重要神经核，具有神经分泌细胞的功能，可以合成释放激素和抑制激素，通过垂体门脉系统进入腺垂体，调节腺垂体各种分泌细胞对激素的合成和分泌。下丘脑视上核及室旁核分泌抗利尿激素（血管加压素）和催产素，经过神经