PET成像:物理与算法

**部分 PET成像概述 第1章 绪论 1.1 PET成像的历史回顾 1895年，德国物理学家伦琴(W.C. R.ntgen)在他的论文《一种新的射线》(A new kind of radiation)中论述了*新发现的 X射线的物理特性[1]。X射线的发现使 X射线成像技术问世。另一件对现代医学产生深远影响的事件是：1896年 H. Becquerel发现了铀的放射性质，随后居里夫妇发现了镭这种新的放射性元素。此后不久，镭辐射源被用于恶性肿瘤的治疗。 1923年，de Hevesy发明了示踪技术。1931年，美国科学家 E.O. Lawrence发明了回旋加速器，使得使用寿命短的核素试剂成为可能。这些技术为日后的核医学成像的发展奠定了基础。1958年，Anger[2]发明了γ相机。其后50年来，核医学成像仪器及技术得到了迅速发展。目前核医学成像技术在获取人体或动物的某些器官或病灶的影像信息方面起着非常重要的作用。PET成像作为一种生物医学研究技术和临床诊断手段是核医学成像装置中*为重要的应用之一。PET成像是基于这样一种思想：向体内注射正电子同位素标记的化合物而在体外测量它们的空间及时间分布。这个放射性标记的化合物叫作放射性药物，其更一般的说法是示踪剂，或者放射性示踪剂。当放射性核素衰变时，就会发射正电子。一个外部的位置敏感的γ相机可以检测到γ射线或者光子，并且形成一幅放射性核素的分布图像，也就是其所依附的化合物(包括被放射性标记的化合物的产物)的分布图像。 1961年，布鲁克海文国家实验室(BNL)的 Rankowitz等[3]把32个碘化钠探测器配置成圆环状用来收集脑部血流的信息，这是正电子切面成像的首次尝试。20世纪70年代初期，英国 EMI(电子与音乐工业)公司的工程师 Hounsfield[4]将 Cormack确立的投影图像重建技术的思想应用于医学领域，研制出**台临床用的计算机体层摄影(computerized tomography，CT)装置。它克服了立体形态投影在二维平面内带来前后影像的重叠模糊缺点。CT的问世在医学界引起了爆炸性的轰动，被认为是继伦琴发现 X射线后科学界对于人类又一划时代的贡献。在这样的背景下，PET成像技术诞生了。 1975～1976年，Phelps、Hoffman和 Ter-Pogossian等[5-7]把投影图像重建思想引入正电子发射领域中，彻底改变了人们对于正电子发射传统的成像观念。1977年，加利福尼亚大学洛杉矶分校的 Cho等[8]提出了在 PET成像系统中使用一种新型的闪烁晶体锗酸铋(Bi4Ge3O12， BGO)。1979年，Thompson等[9]成功地开发出**台使用 BGO探测器的 PET成像系统。值得一提的是，70年代成功合成和应用氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)[10]，也大大推动了 PET成像技术的发展。 1981年，Ter-Pogossian等[11]发明了能探测湮灭γ射线飞行时间(time-of-flight， TOF)信息的 PET成像系统，它的原理是根据光子到达时间的差别来确定湮灭发生的位置。从80年代至今， PET成像技术的发展速度令人瞩目，目前已经发展到全身三维(3D)PET成像的先进技术阶段。80年代初期，世界上仅有4个 PET中心，1990年增至120个，现在全世界已有几千个。在美国、日本等国家，各大医院基本上都有 PET，其临床诊断早已对社会开放。 在国内，1980年，陈惟昌教授等[12]在《生物化学与生物物理进展》上首次对 PET成像的原理进行了介绍。1983年，中国科学院高能物理研究所的赵永界教授领导的研究小组开始研究 PET成像，到1987年，研制成功小型单环具有64个 BGO探测器的动物用 PET成像系统，并获得中国**张猕猴脑的代谢图像。1996年，研制出中国**台供临床使用的 PET [13]。 PET成像的生命力就在于它使用了自然界相当丰富的与生命密切相关的同位素，如11C、13N、15O等，这些同位素可以用来标记几乎所有的生物现存物质(如水、葡萄糖等)，所以从理论上讲， PET成像具有提供任何与生理、生化反应相关信息的潜在可能性。 发射体层仪(emission computed tomograph， ECT)分为两种，即单光子发射计算机体层显像仪(single photon emission computed tomography， SPECT)和 PET，SPECT成像是另一种发射断层成像技术，其由于具有易于得到放射性标记药物、价格低廉和运行成本低的特点而在临床上广泛使用[14]。与 SPECT成像相比， PET成像更适合于精确详细的研究(SPECT成像的衰减校正在数学上还未彻底解决，只是相对校正)，具有更高的探测灵敏度(比 SPECT成像高10～100倍)和大量成像可用的示踪试剂[15]。现在许多医学领域已经开始使用 PET成像进行各方面的研究[16-21]。 在临床领域，18F-FDG的 PET成像被用于癌症的诊断。PET成像能够准确地对人体的许多器官进行成像，也能为心血管疾病提供有用的信息：血流速率、生理和病理状态下的心肌代谢及心脏的受体分布。在神经科学领域，人脑功能的成像研究是 PET成像技术在人体脏器显像中的*早应用，被神经成像专家认为是揭示大脑秘密的*佳工具，受到越来越多人的重视。癫痫是世界十大医学难题之一，其诊断的困难在于定位。手术切除癫痫灶是有效的治疗方法，关键也在于准确定位，但使用脑电图、CT检查，约半数以上的癫痫难以找到病灶，而使用 PET成像确定病灶，正确判断率高达60%～90%。 长期以来人们认识到动物实验不仅对于人类临床前的研究而且对于人类和动物的生理功能研究都是有效的方法。与传统的分析方法相比，PET成像能实现快速动力学研究和在不使用大量动物的前提下对某些研究进行重复性实验。 在医药领域，PET成像可以发现人体的病理，可见利用 PET成像开发新药是一种有力的手段，而且可以在药物用于人类之前，利用 PET成像对动物进行观测，从而达到准确地评估新药性能的目的。 虽说 PET成像在医学研究中具有相当的优势，但是 PET成像设备复杂，其设备的运行和维护需要大量的人员，不仅包括医生，还包括化学家、物理学家和工程技术人员。这些缺点在某种程度上限制了 PET成像在医学领域更广泛的应用。 PET成像技术还处于早期发展阶段，还有许多方面期待完善和提高。但是毫无疑问的是，PET已经成为生物学、生理学和认知科学不可或缺的设备，并且也成了分子生命科学的新武器。可以预见，未来医学及生命科学的重大突破将在一定程度上依赖 PET成像技术。 1.2 PET成像的特点 生物体的整个系统的有序组织，依赖的是信息的传递。完全可以这样讲，生物的生命活动离不开信号。“水归器内，各现方圆。”如果说“信号”是“水”，那么成像技术就是“器”。“假舆马者，非利足也，而致千里；假舟楫者，非能水也，而绝江河。”成像技术对于生物医学等诸多学科而言，就是舆马与舟楫，它改写了人们曾经用望闻问切定义的空间与时间。 近30年来，X射线 CT成像、 PET成像、SPECT成像、磁共振成像(magnetic resonance imaging， MRI)与超声(ultrasound)成像等临床成像技术带动着成像技术的发展，下面从各成像技术的对比来说明 PET成像的特点。 1. PET成像和 SPECT成像 PET成像与 SPECT成像都属于放射性核素成像技术，均需要示踪剂和提供相对低空间分辨率图像。PET成像的灵敏度可以至皮摩尔水平，这意味着我们可以通过这种方法观察许多生理过程而不会由于标记探针分子而产生任何药理学上的反作用。然而 SPECT成像用的示踪剂有着较长的半衰期，这与 PET成像相比有时反而成为优势，因为 PET成像用同位素较短的半衰期意味着它的生产与使用需要现场具有昂贵的放射化学仪器。 2. CT成像与 MRI CT图像是通过相对对象旋转一个低能 X射线源，体外探测器获得一系列投影所得。由于不同的组织对 X射线的吸收不同，图像存在对比度。 CT常常用来提供组织解剖的图像并且越来越多地与 PET一起使用。磁共振成像涉及在应用磁场的核自旋重定位。与 CT类似，依赖检测组织水质子的 MRI常常被用来提供解剖信息。图像分辨率受到信号探测灵敏度的限制，在临床相对低的磁场强度中，分辨率为2～3mm；在高磁场强度下，灵敏度更高，分辨率可达50～100μm。成像时间部分取决于所需要的分辨率，通常在分钟量级。 3.超声成像 超声成像具有价格相对低廉、使用方便、成像速度快等优点。组织弹性成像被用于提升探测乳腺恶性病变的灵敏度，这是通过与周围正常组织弹性变化大小比较完成的。类似的测量通过 MRI也可以实现。超声分子成像涉及靶向超声微泡造影剂的使用，由于其在超声场的共振特性，它产生声波信号。肿瘤定位由微泡的化学改性或附加一个靶向配体来实现。 4.光学成像：荧光成像 在荧光成像中，光(通常是可见光)用来激励组织中的荧光探针，荧光探针会发射更长波长的荧光。虽然这项技术在培养的细胞中被广泛应用，在生物体中却受到激励光的穿透深度的限制。这个深度可以通过近红外光(650～900nm)来提高，因为近红外光不易被血红蛋白与水吸收。许多近红外荧光染料已经被开发出来，并可以与抗体和肽结合，以用于受体表达成像。 上面介绍的主要形态或解剖成像技术，如 CT成像、磁共振成像(造影剂注射毫摩尔的血药浓度)和超声检查等，具有较高的空间分辨率。然而，它们都有同样的局限性，即都只能在组织发生较大的结构性变化后才能检测出疾病。而主要的分子成像技术，如光学成像、PET成像和 SPECT成像(放射性示踪剂注入血液，纳摩尔浓度级别)，能够在分子和细胞水平上检测疾病变化。 表1.1给出的是各医学成像技术的对比。可以看出， MRI、CT成像、超声成像都具有较高的空间分辨率，而 PET成像、 SPECT成像、荧光反射成像(flourescence reflectance imaging， FRI)的空间分辨率较低。在成像时间方面， MRI、PET成像、 SPECT成像所花费的时间较久，以分钟甚至小时计；而超声成像与 FRI花费的时间较短，以秒至分钟计。在应用领域方面， CT成像、 MRI、超声成像趋向宏观的解剖学和生理学的应用，而 PET成像、SPECT成像、FRI、荧光断层成像(fluorescence molecular tomography， FMT)侧重于微观上分子水平的应用。在成本方面，FRI成本相对*低，而 MRI与 PET成像成本高昂。在应用对象方面， MRI能实现高对比度的软组织多功能成像，CT成像主要应用于肺与骨的成像，超声用于血管与介入类型成像，PET成像用于功能成像，SPECT成像用于被标志的抗体、蛋白、多肽成像， FRI用于基于表面疾病的分子事件的快速筛选，FMT成像用于荧光定量成像。表1.2给出了不同成像技术在不同应用领域中的生物标志物举例。