工业科学家手册:基础药物动力学、药效动力学及药物代谢

第1章 引言 001
参考文献 002

第2章 药物动力学研究设计和数据解释 003
2.1 静脉给药 003
2.1.1 静脉给药研究的作用 003
2.1.2 静脉给药研究的一般考虑 003
2.1.3 静脉给药后的样品采集 004
2.2 口服给药 005
2.2.1 口服给药研究的作用 005
2.2.2 口服给药研究的一般考虑 006
2.2.3 口服给药后的样品采集 006
2.3 数据解释 007
2.3.1 房室模型 007
2.3.2 非房室模型 015
参考文献 023

第3章 体内暴露量高通量筛选的新方法 025
3.1 多合一（盒式或鸡尾酒法）给药 025
3.2 给药后样品混合（或鸡尾酒分析法） 026
3.3 从单一混合样品估算AUC 027
3.4 连续采样法 028
参考文献 028

第4章 吸收 030
4.1 口服药物吸收的限速步骤 030
4.1.1 溶出速率限制性吸收 030
4.1.2 膜渗透速率限制性吸收 031
4.2 影响口服吸收的因素 033
4.2.1 生理因素 033
4.2.2 药物的理化因素 034
4.2.3 pH和pKa对吸收的影响（pH分配理论） 035
4.2.4 分配系数和分布系数 038
4.3　生物利用度 039
4.3.1 定义 039
4.3.2 生物利用度的影响因素和首过效应 039
4.3.3 吸收程度的估算 040
4.3.4 吸收速率的估算 046
4.4 肝肠循环 057
4.4.1 识别肝肠循环 057
4.4.2 肝肠循环的药动学意义 058
4.4.3 化合物的理化性质对于胆汁排泄的影响 058
4.4.4 肝肠循环存在时清除率的测定 058
4.4.5 肝肠循环研究 059
4.5 药物的粪排泄和食粪性 059
4.6 淋巴吸收 060
参考文献 060

第5章 分布 063
5.1 定义 063
5.1.1 比例系数 063
5.1.2 分布容积的药动学意义 063
5.1.3 表观分布容积特征总结 064
5.2 不同分布容积形式 064
5.2.1 中央室表观分布容积 065
5.2.2 稳态分布容积 065
5.2.3 拟分布平衡态分布容积 068
5.3 估算分布容积 068
5.3.1 中央室表观分布容积 069
5.3.2 稳态分布容积 069
5.3.3 拟分布平衡态分布容积 069
5.3.4 Vc、Vss和Vβ的差异性 069
5.3.5 Vc、Vss、Vβ、Cls和Cld的关系 070
参考文献 070

第6章 清除 071
6.1 定义 071
6.1.1 比例系数 071
6.1.2 单位时间内清除的参照体液表观容积 071
6.2 血浆系统清除率 073
6.2.1 血浆系统清除率的估算 073
6.2.2 系统清除率和分布容积的关系 073
6.2.3 系统清除率和半衰期的关系 074
6.2.4 药物从体内清除的量 074
6.3 器官清除率 074
6.3.1 肝清除率 076
6.3.2 胆汁清除 081
6.3.3 肾脏清除 081
6.4　系统血液清除率和器官清除率之间的关系 084
6.5　口服给药后表观清除率 084
6.6　分布清除 085
6.7　全血和血浆清除率 085
6.7.1 全血清除率 085
6.7.2 血浆清除率 085
6.7.3 全血和血浆清除率的关系 086
6.7.4 全血和血浆药物浓度的关系 086
6.7.5 血浆中游离药物浓度的清除率 087
6.7.6 全血、血浆和游离药物清除率之间的关系 087
参考文献 087

第7章 蛋白结合 089
7.1 定义 089
7.2 药物蛋白结合程度的估算 091
7.2.1 平衡透析法 092
7.2.2 超滤法 093
7.2.3 微透析法 094
7.3 药物蛋白结合的药动学及药效学意义 095
7.3.1 对清除率的影响 095
7.3.2 对分布容积的影响 097
7.3.3 对半衰期的影响 098
7.3.4 对药理作用的影响 098
7.3.5 对药物相互作用的影响 098
7.4 影响药物蛋白结合的因素 099
7.5 非线性血浆蛋白结合 099
7.6 血浆与血清和体外与离体蛋白结合测定 100
7.7 组织的蛋白结合 100
7.7.1 药物与（肌肉）组织结合的一般趋势 101
7.7.2 组织蛋白结合的药动学意义 101
7.8 蛋白结合的种属差异 102
参考文献 102

第8章 代谢 104
8.1 概述 104
8.1.1 Ⅰ相代谢 104
8.1.2 Ⅱ相代谢 105
8.1.3 代谢酶在亚细胞结构中的位置 106
8.2 Ⅰ相代谢酶 106
8.2.1 细胞色素P450单氧化酶 106
8.2.2 含黄素单氧化酶（FMO） 113
8.2.3 酯酶 114
8.2.4 乙醇脱氢酶（ADH） 114
8.2.5 醛脱氢酶（ALDH） 115
8.2.6 单胺氧化酶（MAO） 116
8.3 Ⅱ相代谢酶 116
8.3.1 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UDPGT） 116
8.3.2 硫酸转移酶（ST） 118
8.3.3 N-乙酰基转移酶（NAT） 120
8.3.4 谷胱甘肽S-转移酶（GST） 121
8.3.5 甲基转移酶 122
8.3.6 氨基酸结合 122
8.4 肝外代谢 124
8.4.1 肠道代谢 124
8.4.2 肾脏代谢 125
8.4.3 血液中的代谢 125
8.5 药物代谢研究中的各种实验 125
8.5.1 药物代谢特征（metabolic profiles）考察 125
8.5.2 细胞色素P450亚型的代谢表型研究 128
8.5.3 药物代谢实验中的重要因素 129
8.6 生理和环境因素对药物代谢的影响 131
8.6.1 生理因素 131
8.6.2 环境因素 134
8.7 代谢动力学 135
8.7.1 “生成速率限制型”的代谢物动力学 136
8.7.2 “消除速率限制型”的代谢物动力学 137
8.7.3 代谢产物的药动学特性 138
8.7.4 代谢产物系统清除率的评估 138
8.8 代谢的诱导 139
8.8.1 诱导机制 139
8.8.2 诱导的特性 139
8.8.3 诱导剂 140
8.8.4 时间和浓度依赖性诱导 140
8.8.5 诱导的种属差异 141
参考文献 141

第9章 胆汁排泄 146
9.1 肝清除率和胆汁清除率的关系 146
9.2 胆汁排泄的种属差异 146
9.3 胆汁排泄的主动转运体 147
9.3.1 P-gp 147
9.3.2 多药耐药相关蛋白 148
参考文献 149

第10章 非线性药物动力学 150
10.1 定义 150
10.1.1 剂量依赖性 150
10.1.2 时间依赖性 150
10.2 米-曼氏（Michaelis-Menten）动力学 151
10.3 米-曼氏方程对药动学的影响 152
10.3.1 一级动力学 152
10.3.2　零级动力学 152
10.3.3　符合米-曼氏动力学条件下血浆浓度-时间曲线的特征 153
10.3.4 从体内血浆药物浓度-时间曲线估算Vmax,app和Km,app 153
10.3.5 系统清除率和非线性动力学 154
10.3.6 非线性对药动参数的影响 155
10.3.7 末端半衰期和非线性药物动力学 156
10.4 引起非线性药物动力学的因素 157
10.5 识别非线性药物动力学 158
10.6 时辰药物动力学 159
10.6.1 吸收 159
10.6.2 分布 160
10.6.3 代谢 160
10.6.4 排泄 160
10.7 毒代动力学 160
参考文献 161

第11章 药效动力学和药物动力学/药效动力学关系 162
11.1 药效动力学 162
11.1.1 定义 162
11.1.2 效应部位 162
11.1.3 药理作用 163
11.1.4 药物动力学、药物动力学/药效动力学关系和药效动力学之间的差异 164
11.1.5 药效动力学研究设计中的重要因素 165
11.1.6 蛋白结合对药效动力学的影响 165
11.2 药效动力学模型 166
11.2.1 定义 166
11.2.2 药效动力学模型的意义 166
11.2.3 药效动力学模型的类型 166
11.2.4 模型选择 170
11.2.5 药效动力学模型的难点 170
11.3 药物动力学/药效动力学建模 171
11.3.1 定义 171
11.3.2 药物动力学/药效动力学建模的意义 171
11.3.3 药物动力学/药效动力学模型的类型 172
11.4 顺时针滞后或逆时针滞后 174
参考文献 175

第12章 人体药物动力学预测 177
12.1 异速增长法 177
12.1.1 定义 177
12.1.2 异速增长法在人体药物动力学预测中的应用 177
12.2 基于生理学的方法 181
12.2.1 根据体外数据预测人体内系统清除率 181
12.2.2 药物在人体内的分布容积预测 194
参考文献 195

第13章 动物生理学 197
参考文献 207

名词术语 209

附录 237
附录A 重要的药物动力学公式 237
附录B 典型的药物动力学问题及其可能原因 241
附录C 动物实验参考文献 241
附录D 符号表 245