老年人多重用药与风险防范

上篇　总论 第1章　概论 **节老年和老年学 老年学是研究人类衰老的一门综合性多学科的科学，涉及社会、经济、环境、卫生保健和其他诸多领域，包括老年生物学、老年医学、老年社会学和老年心理学等。目前，老年学已成为一门重要而独立的科学体系。老年医学是老年学和医学科学的一个分支，主要包括老年基础医学、老年临床医学、老年流行病学、老年预防医学、老年保健和老年社会医学。 一、老年期的划分 奥地利人Ignace　Leon　Naschex于1909年首先提出“老年人”的概念。1982年，联合国老龄问题世界大会提出，亚太地区60岁为老年期的开始。世界卫生组织(WHO)规定老年人年龄划分的标准：发达国家65岁以上为老年人，发展中国家（尤其是亚太地区）60岁以上为老年人。 根据衰老的进程，老年期可分为老年前期、老年期和长寿期。目前我国的通用标准是：45～59岁为老年前期（中老年人)；60～89岁为老年期（老人），其中60～74岁为年轻老人，75～89岁为老老年人；90岁以上为长寿期，90岁以上为长寿老人，100岁以上为百岁老人。2021年5月11日国家统计局公布的第七次全国人口普查数据显示，全国60岁及以上人口为26402万人，占18.70%，其中65岁及以上人口为19064万人，占13.50%，人口老龄化程度进一步加深。 衰老通常以年龄来衡量，即出生后的计年年龄。在老年学中，表达年龄的方法有时序年龄、生物学年龄、心理学年龄、社会年龄，可以从不同角度反映个体的生命状态。对于衰老的界定通常是根据时序年龄，但是衰老并不是完全依赖于时间的过程，时序年龄和生物年龄具有不一致性，主要原因是生理功能退化的个体差异。 1.时序年龄也称立法年龄，是指出生后历时长短的个体年龄，可表示老年人的总体衰老程度和状态。这种表达方式简单易懂，方便推算。但每个个体衰老过程和速度是不一致的，常有明显的个体差异。时序年龄只能反映老年人的年岁、总的老化程度和状态，但有时不能真实反映个人机体组织结构和生理功能的不同状态。 2.生物学年龄也称生理年龄，指人达到某一时序年龄时生理和功能所反映出来的水平，即与一定时序年龄相对应的生理及其功能的表现程度，是从医学、生物学角度来衡量的年龄。它表示人的成长、成熟或衰老程度，是一个人身体状况的年龄表现。生物学年龄是遗传因子和非遗传因子共同发挥作用的结果。一般说来，生物学年龄随时序年龄的增长而增长。生物学年龄的研究有助于辨识因生物学衰老而导致相关功能障碍的个体，可以预防早衰，实现健康老龄化，是定量分析个体生物学衰老的基础。目前生物学年龄的评估，主要通过分析人体中与衰老相关的生物标志物（也称生物学指标）与年龄之间的定量或定性关系间接实现。 在老年人身体健康评价方面，希望获得年轻的生物学年龄无疑成为共识。有报道称，德国发明的生命信息衰老测定仪，可通过对人的听觉反应时间、视觉反应时间等11项生理学参数的检测，量化人体的衰老指标以反映人的生物学年龄。 3.心理学年龄是相对于时序年龄的心理学术语，指依照个体心理活动的健全程度确定的个体年龄。时序年龄是自然年龄，是按照出生后的年限来确定的客观年龄，而心理学年龄是个体在社会实践中发展起来的，以思维和语言为核心的认知、情感和意志相统一的心理活动过程，是个体构成意识活动的独*心理组织系统。心理学年龄通过测定个体的牢记能力、心算能力及过去记忆力，并与以前的智能高峰期比较，测出智能衰退率。通过心理学年龄与时序年龄对照，可观察智力衰退情况。 4.社会年龄是根据个人在与他人交往中的角色来确定的个体年龄。一般来说，一个人在社会中的作用越大，做出的贡献越多，社会年龄越成熟，反之亦然。社会年龄与时序年龄、生物学年龄、心理学年龄相关，但又不完全受其制约。人与人之间的社会年龄是不同的，如为社会工作的年限，有人已超过退休年龄，甚至到70～80岁还能以各种不同形式继续为社会服务，而有的人不到50岁就因病退休，为社会服务的年限很短。 二、衰老的生物学基础 1.衰老的概念衰老是自然界存在的一种生物学法则，是由年轻人变为老年人的动态变化过程，是随着个体年龄增长逐渐出现的生理功能、适应能力、应急能力等衰退，器官功能、组织结构逐渐退化、趋向死亡的不可逆性现象。 关于衰老的定义，从不同学科的角度有着不同的内涵。概括如下：衰老：①是机体随着时间推移出现的退行性变化及其过程；②是个体细胞、组织、器官功能减退的状态；③是机体内环境稳定性显著降低的阶段；④是分子水平上出现微小变化的综合表现；⑤是机体不能经常保持内环境稳定性和自我修复能力失调的状态；⑥是遗传障碍积累的结果；⑦是多种因素联合作用引起的退行性变化，而非单一过程的结果；⑧是机体各种功能、感受性及能量都出现退行性变化的积累；⑨是随着年龄增长而产生的一系列生理学和解剖学的变化，即机体对内、外环境适应能力逐渐减退的表现；⑩是机体发育成熟以后所出现的衰退过程。 衰老具有累积性、普遍性、渐进性、内生性及有害性等特征。用“生物学年龄”代替时序年龄评价个体衰老可能更为科学。根据生物学年龄对衰老个体进行分层及个体化评估，有助于对衰老及老年疾病的早期干预提供目标人群及靶点。 理论上，衰老可分为生理性衰老和病理性衰老。生理性衰老是指机体在生长的全过程中必然发生的退行性变化；病理性衰老是指在生理性衰老的基础上，某种病患或者外因的影响，导致衰老过程加快。二者往往相互影响，难以严格区分。流行病学研究显示，随着年龄增长，慢性、退行性、进展性疾病的发生呈递增甚至指数级增长趋势。从临床实践来看，个体不同层面的增龄性变化都是生理性老化和病理性改变的综合表现。伴随全球人口老龄化的加速，与衰老相关的疾病负担不断加重，衰老已经成为诸多慢性病的重要危险因素。 与衰老相关的名词：①老化：与衰老的含义类似，是机体老年期变化的简称。衰老也可认为是老化的后期阶段，分为生理性老化和病理性老化。②增龄：指年龄不断增加的意思，本书中主要是指成熟期以后的年龄变化。一般情况下，衰老、老化和增龄可以代用。③老征：指老年期变化的表现，如衰老过程中出现的头发变白、视力减退、皮肤皱纹等，老征常用作评价老化程度的指标。 2.衰老学说任何机体都要经过进化发展和退化衰老，衰老的生物学基础就是研究衰老在解剖、组织、生理功能、生物化学及内环境稳定性方面的改变，以及解释引起机体退化衰老的原因。衰老过程包括：①机体内环境稳定机制减退，如葡萄糖耐量降低、自主神经系统功能紊乱、血浆pH变化等；②机体储备功能减退；③机体抵抗力减弱；④机体活动及适应能力下降等。 引起衰老的因素有遗传因素和非遗传因素，而社会发展程度对寿命和衰老进程也有重要影响。虽然人类的寿命逐年延长，但衰老的原因、老化标志、制约人类寿命的因素等问题尚未阐明。生物体的衰老存在多种复杂机制，许多老龄化理论和学说并未达成共识，一些理论以一种复杂的方式相互关联。了解和检验各种衰老理论，有助于人类对衰老的认识。 关于人类衰老的生物学基础有以下不同的学说。 (1)程序化理论：包括编程寿命理论、内分泌调控理论和免疫应答理论。 程序化理论强调人体自身的抗老化能力下降是衰老的直接诱因，认为衰老是不可避免的内在程序，即生物体遵循生物时间轴，可能为调节儿童生长发育时间轴的延续。该生物时间轴受到负责机体维持、修复、防御系统的基因表达的影响。 衰老由遗传程序决定，这种遗传程序使生物体按时表达出生长、发育、成熟、衰老的生命现象，即遗传程序衰老学说。下丘脑是自主神经功能中枢，下丘脑功能减退导致促激素释放激素分泌减少，垂体及其下属靶器官功能减退，引起衰老，即衰老的神经内分泌学说。免疫系统是机体对内外环境变化的适应和反应系统，衰老与免疫功能的降低相关，即衰老的免疫学说。 (2)损伤或误差理论：包括磨损理论、自由基理论和体细胞脱氧核糖核酸(DNA)损伤理论等。主要强调交联蛋白、超氧化物和其他自由基等外部环境攻击生物体，导致机体累积不同程度的损伤而衰老。 1)活性氧自由基学说：自由基具有高度氧化活性，可损伤大分子、细胞成分，导致细胞凋亡，造成组织器官出现衰老的病理改变，即衰老的自由基学说。英国分子生物学家Denham　Harman在1956年*早提出衰老的自由基学说，认为“氧化应激决定寿命”。在机体的抗氧化系统中，一系列的抗氧化物质统称抗氧化剂或者抗氧化酶。机体内小分子非酶抗氧化剂与活性氧自由基的产生，在正常情况下是平衡的。生物体内的活性氧自由基随时间推移不断增长。自由基过剩或抗氧化剂缺乏时，细胞膜中的不饱和脂肪酸被产生的活性氧自由基损害，引起脂质过氧化反应，这类反应对生物体的膜结构造成破坏，使生物膜结构受到损伤，而其受损伤的原因是其不饱和脂肪酸被活性氧自由基氧化，发生过氧化反应。活性氧自由基使双层膜结构受到破坏，并且对细胞器结构和功能产生损害，继而损伤蛋白质、脂质等生物大分子。体内具有维持平衡的代谢机制来清除过多的氧自由基，即具有酶活性的抗氧化剂，如超氧化物歧化酶（SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px)、过氧化氢酶（CAT)等。增龄性衰老后，体内维持平衡的代谢机制衰弱，自由基浓度增高，造成生物膜、氨基酸链及DNA分子结构的不可逆改变，加速衰老。在细胞衰老过程中，细胞衰老的损害来自有氧代谢，机体活性氧自由基升高导致机体内抗氧化能力减弱，细胞毒性不同程度增加，造成结构瞬间的不可逆损伤。环境外界刺激及线粒体、脂肪酸均可产生超氧阴离子、过氧化氢、羟自由基等各种过氧化因子，可以触发过氧化反应，诱导细胞内物质发生过氧化并引起细胞凋亡。 2)DNA甲基化：是指DNA甲基转移酶（DNMT)将甲基转移到DNA序列的碱基上发生甲基化的过程。修饰过后的甲基称为5-甲基胞嘧啶，DNA甲基化在维护DNA的稳定性、细胞增殖和衰老中发挥重要作用。据研究报道，老年化疾病表现在分子水平上往往是DNA甲基化水平不断降低。Tan等认为，年龄增长到一定程度后，年龄越大，甲基化发生率越低，可以通过一些特定指标的变化，反映衰老状况。Ramos等进一步证实了绝经后女性的甲基化整体水平降低，衰老加快，出现心血管疾病的概率加大。 3)细胞自噬：自噬是衰老进程中的重要调节机制之一，自噬可调节细胞生长，实现细胞内物质和能量的内环境稳态。年龄增长会导致自噬水平降低，提高自噬水平可减少退行性改变，从而达到抗衰老的目的。一般来说，自噬水平下降会出现早衰或与其相关的器官功能障碍疾病，如骨关节炎、心血管疾病、神经退行性疾病、代谢综合征、癌症等。自噬可由自由基损伤、氧化应激、端粒缩短、DNA损伤和一些应激状态的诱因而引发。 (3)端粒学说：美国抗衰老专家Harley在1990年提出细胞衰老的端粒学说。端粒是细胞（真核）染色体末端的一种高度保守的特殊结构，主要功能为维持染色体结构的稳定与完整，避免其发生变化。但是，端粒不能像染色体的其他部分那样被“复制”新分裂出来的细胞比其“母细胞”的端粒部分会短些。如此，随着细胞的连续分裂，当端粒短到一定程度时，染色体的结构稳定性就会受到威胁，此时，细胞就很容易老化、死亡或者癌变。因此，端粒也被称为“人类细胞的生物钟”研究发现，老年人端粒的平均长度要比年轻人短，那是因为从生长成熟到衰老的过程中会有大量的细胞分裂，端粒长度就会缩短到一定程度。 Hayflick等提出，人类细胞的分裂达到一定分裂数后，细胞就会停止分裂。其原因在于端粒会随着细胞的连续分裂而缩短。某些细胞，如卵细胞和精子细胞，可以利用端粒酶将端粒恢复到染色体末端，确保细胞继续繁殖，促进物种生存。但多数成体细胞缺乏该能力。当端粒达到一个临界长度时，细胞会以极快的速度停止复制，从而导致整个有机体的死亡。但是，端粒酶并不能完全阻止由干细胞大量分裂导致的端粒缩短，这为及时限制干细胞复制和进行性衰变、维持老年器官稳态提供了可能。