临床科研设计

第1章绪论 临床科研设计是对临床研究项目进行科学的设计，使之实施后能获得可靠的结论，回答来自临床的科学问题或应用问题。通俗来讲，设计一个临床研究，就是以临床数据为主线讲述一个破绽尽可能小的“故事”以此来证明被提出的研究假设。讲述“故事”的过程是临床研究的基本程序，这个“故事”的主角是临床研究的专业三要素，要做到“破绽小”则需要在研究过程中体现科学性原则、尽量减少研究的偏倚，以临床数据为主线则要求数据来源真实可靠、数据分析方法正确，临床研究以人为研究对象则要求将医学伦理学的考虑放在特别重要的位置。 **节临床研究概述 一、临床硏究的概念与特点 临床研究是以人（尤其是病人）为研究对象，通过研究阐明疾病的病因、诊断、预防、治疗、自然病程及其预后等方面的重要问题，从而认识疾病的本质，并进行有效的防治，达到保障人类健康和促进医学科学进步的目的。临床研究具有如下特点： 1.作为研究对象的人具有社会性，个体差异大，研究条件不易控制，造成偏倚的情况较多。研究对象的个体化差异表现在一般人口学特征、基础疾病、目标疾病严重程度、依从性、社会支持等众多方面，对研究的实施和效应的分析带来复杂性。 2.涉及人的研究，还会涉及医德与伦理学问题。面向人的研究，应首先考虑对人*大程度的保护。比如在方案设计时，明知有害的因素不能人为施加于研究对象，研究项目的开展要得到病人的知情同意，同时为潜在的风险做好医疗应对。临床研究开始前应获得伦理委员会的批准同意。 3.临床研究的内容广泛，涉及的学科众多，所以需要多学科知识的参与。临床科学问题和应用问题的回答，创新成果的取得，越来越多的需要多学科知识的综合应用。与基础研究相比，研究设计更多样，资料收集更全面，统计分析方法更复杂，涉及的学科知识更丰富，质量管理的要求也更高。比如对于多中心临床研究，信息技术已经广泛应用到临床研究的全过程管理中。 二、临床硏究的基本程序 临床研究的基本程序包括选题、设计、试验（或观察）、资料整理分析、临床总结五个基本步骤。临床研究的五个基本程序，环环相扣，缺一不可。选题即提出临床科研假说，确定需要研究的内容和研究目的，后面四个步骤则是证明科研假说的过程。其中设计和数据整理分析两个步骤前后呼应，有什么样的设计，就会对应什么样的数据分析；我们需要做什么样的数据分析，则必须要提前做好相应的设计，才能产生相应的可分析的数据。 1.选题是临床研究的起点，也是关系到临床研究成败和成果大小的关键性问题。临床研究选题的基本过程包括，首先提出临床问题、形成科研假说，然后围绕临床问题进行文献检索和评价，通过对选题创新性、科学性、实用性和可行性原则的综合权衡，*终确立临床研究的选题。临床研究选题的基本原则包括： （1）创新性原则：临床研究选题的创新性原则是指被提出的研究选题前人没有研究过或者仅仅是部分被研究过；同主题的研究过去有学者研究过，但所釆用的研究方法与现在不同，现在釆用了不同的研究方案，如原来是队列研究的，现在用随机对照试验，原来是用动物实验回答机制问题，现在用临床研究来回答应用问题；本次研究增加了新的研究指标，或者釆用了更为高级的统计学方法，获得新的发现等。临床研究的选题是否有具有创新性可通过文献检索来获悉。 （2）科学性原则：临床研究选题的科学性原则是指被提出的研究选题必须符合科学发展规律，科研假设具有科学的理论基础或实践依据，针对科研选题有合适的研究方法进行科学的研究设计，研究结果的解释具有科学逻辑性。科学性原则是先进性和创新性的前提，在临床研究选题过程中体现科学性原则就是尊重医学发展的客观规律，尊重病人的生命健康，提高临床研究的效率，减少失败的机会。研究选题有一定的前期工作基础则有助于对研究选题科学性的判断。 （3）实用性原则：临床科研选题的实用性原则是指该选题是本学科、本专业迫切需要解决的问题，符合研究者本人或本学科今后的主流研究方向，研究的开展能解决或回答本专业实际的医学问题，创新的方法今后有推广应用的前景。研究选题应尽量围绕发病率高、致残率高及影响病人寿命和生存质量明显的疾病进行，这样才更有利于攻克疑难病症，更好地为人类健康服务，满足社会的需要。选择切实影响临床工作中病因、诊断、治疗和康复的医疗问题，具有明确的研究价值，研究结果能够直接指导临床实践，提高临床诊治效果。临床选题的实用性原则本质上是要求临床研究选题应以临床问题为导向，而不是为了研究而研究。 （4）可行性原则：临床研究选题的可行性原则是指研究者有能力和有条件开展研究，有足够支撑研究开展的研究资源（如病人数量、实验条件等），设置的研究周期既能符合医学专业的一般规律，同时又在研究者可控的范围之内。研究者具备研究方案实施所需的时间、人力、物力、财力及其他相关信息和技术支持等的条件。在制订研究方案时，应根据研究目标合理规范设计研究方案，并对研究方案进行可行性分析和论证，以确保临床研究能顺利开展，按照计划完成研究任务。 2.设计即围绕所选定的临床问题设计可以回答该临床问题的研究方案。设计的内容包括科研目标和科研假设的设计，纳入合适的研究对象，选择合适的研究因素，选择合理的效应指标，以及根据实际情况选择试验性研究或者观察性研究。设计阶段的关键点在于如何用科学的方法来回答科研假说，同时又能确保研究的开展具有可操作性。设计的主要内容包括临床专业内容设计、解决偏倚问题的科学性原则设计、医学伦理学的设计和数据处理、质量保证、统计方法的设计。 （1）研究目标和理论假设的设计：选题确立以后要设计具体的研究目标和研究假设，对具体回答临床问题进行细化。通过文献检索，在查阅研究领域的学术进展、前人的研究工作基础上，同时收集相关的研究参数，比如其他同类研究中，与本研究所用到的对照组干预措施相关的疗效资料等，为样本量估算做准备。 （2）设计方案的选择:根据研究目标、研究假设和备选研究方案实施的可行性，选择合适的研究设计方案。常见的研究设计方案有：随机对照试验、非随机对照试验、队列研究、病例对照研究、横断面研究、纵向研究、生态学研究等。每一种研究设计方案都有论证强度和可行性方面的差异。选择研究设计方案时，应在实施可行的前提条件下，尽可能选择具有较高论证强度的设计方案。 （3）研究对象的设计：根据研究目标，按照一定诊断标准确定临床研究的目标人群，在此基础上设计相应的纳入标准和排除标准，以进一步确定合格的研究对象样本，以确保研究对象的可靠性和同质性。纳入研究的对象范围不宜过大，范围过大则会出现个体差异大和同质性差的问题；但研究对象范围过小，则不容易收集到足够多的样本量，影响临床研究的进度。因此，研究对象诊断标准、纳入标准和排除标准的设计应做好权衡，在确定之前*好事先做一个临床预实验来评估一下可行性。 （4）合适样本量的估算：研究对象的数量是研究设计的重点之一。在一项临床研究中，如果样本量太少，则不能得出有统计学的意义的结果；如果样本量太多，则研究资金、工作量、病人来源、研究周期、伦理学等方面都可能存在问题。为了使临床研究的样本量恰到好处，则可以通过样本量估算的方法来确定*佳的样本量。样本量估算的依据通常包括：①具有研究指标的总体均数^或总体率n的估计值；②第I类错误的概率；③第n类错误的概率；④总体标准差0；⑤容许误差或检验的差值s。其中I类和n类错误的概率通常是固定的，而其他指标则与具体的每一项研究内容直接相关，可以通过文献查询、临床经验值和预实验来获得。 （5）观察指标和观察期限的设计：观察指标和观察期限的设计是指根据临床研究目标设计用于评价临床效应的指标，并制订这些指标如何进行测量、测量的间隔周期等细节。观察指标及观察期限的设计，必须结合统计分析计划，进行周密考虑，如果在统计分析阶段发现少收集了某些指标或特定的指标某个时间点的测量值，再想补充这些指标往往就很困难了。 （6）资料分析方法的设计：资料分析方法的设计是指根据临床资料特征选择正确的资料分析方法。这个阶段其实就是统计分析计划阶段。在设计这一部分内容的时候，要基于前面几个部分内容的设计，源于前面部分的设计所产生的数据进行统计分析。资料分析方法的设计通常包括研究人群的划分、临床一般资料的描述，基于研究假设的统计学检验，以及多因素分析方法的应用。 （7）质量保证措施的设计：由于临床研究的复杂性，在研究的全过程均有可能存在造成研究结果偏离真实值的情况，需要针对可能发生的各种偏倚和混杂因素提前设计好预防和应对措施，使获得的临床研究数据能得到足够的质量保证。质量保证措施的设计包括：准确可靠的数据测量方法保证数据能准确测量，科学的数据记录和流转机制保证数据能准确记录，研究方案中对选择偏倚、测量偏倚和混杂偏倚有相应的控制方法。 3.试验（或观察）是指根据设计的试验性研究或观察性研究开展相应的试验和观察工作。这是围绕研究方案具体实施临床研究的过程，即针对合适的研究对象，施加或者观察相关的研究因素，收集相关的研究资料。根据研究设计的类型，可釆用前瞻性或者回顾性的方式进行研究资料的收集。试验和观察开展前，应提前设计好相关的资料收集表格（如调查表、病例报告表等），明确各类数据的取值范围和记录精度，严格遵循临床的实际情况，釆集完整的研究数据。在此阶段对各种临床状态进行测量。测量是指使用科学的方法和技术来发现和度量发生在环境中和人体中的某些效应。测量的内容包含了研究对象特征、研究因素和效应指标等各个方面。测量的方法包括仪器设备、调查表、量表、体格检查等，必须注意在测量过程中使用敏感的、准确的测量方法和技术，这对获得真实可靠的资料至关重要。为保证测量的标准化，在同一项临床研究中，对相同指标要釆用统一标准的测量方法，对于由研究者主观完成的测量指标，需要对不同研究者进行统一培训，以保证测量方法的一致性。 4.资料整理分析资料整理是对收集到的临床研究资料进行核查和清理，以保证临床研究资料的真实性、完整性和分析可行性。为了保证临床研究数据的质量，可借助数据管理工具（如电子数据管理系统、Epi-data软件等）进行数据过程管理和质量管理。数据分析则是指根据研究数据的特征，根据统计分析计划的提前设计釆用合适的统计学方法进行统计分析，全面展现临床研究数据的统计分析结果。针对所测量和收集的资料，按照研究方案预设的规则进行统计分析；因临床研究资料的复杂性，统计分析需要同时考虑不同的数据集、混杂因素等的影响，必要时釆用协方差分析、CMH卡方检验等，以保证统计分析的科学性。 5.总结是以统计分析结果为基础，比对事先提出的科研假设，结合临床专业知识进行专业层面的研究结果讨论，对临床科研假说进行回应，明确是否验证了科研假说，形成了临床研究的结论，后续可进一步形成临床科研论文。临床研究往往是多效应指标的研究，在进行专业评价时，应对利弊同时进行评价，避免片面结论。 以上临床研究的基本程序，可归纳为临床研究方法学的核心是设计（Design，D）、测量（Measurement，M）、评价（Evaluation，E），简称DME。DME贯穿了临床研究的全过程。 第二节临床研究设计的核心要素 临床研究设计的核心要素包括三个方面：临床专业设计的三大基本要素、科学性设计的五大原则和伦理学设计，三者相互协调配合，在充分考虑实际操作和伦理学可行性的前提下，尽可能多的遵循科学性原则，*终形成三者协调统一的临床研究设计方案。 一、临床专业设计的二大基本要素 临床专业设计的三大基本要素是研究对象、研究因素和效应指标。每一项临床研究的科研假说都可以由这三个基本要素组成。比如，要研究某降压药治疗高血压是否有疗效的临床科研选题中，高血压病人是研究对象，某降压药是研究因素，血压值是效应指标。通过将某降压药（研究因素）作用于高血压病人（研究对象），观察血压值（效应指标）是否下降来说明降压药