医学遗传学(第5版)

第1章 绪论 第1节 医学遗传学概述 医学遗传学（medical genetics）研究的对象是人类，研究的内容是人类疾病与遗传的关系，包括遗传病的病因、形成机制、传递方式、诊断、治疗、预后、再发风险及预防措施，研究目的在于控制遗传病在家族中的传递，减少对人类的危害，促进人类健康。 一、医学遗传学的概念 医学遗传学是应用遗传学的理论和方法，研究遗传因素在人类疾病的发生、流行、诊断、预防和遗传咨询等方面的作用机制及其规律的科学。随着科学的发展和各个学科的相互渗透，医学遗传学与生物化学、生理学、神经科学、免疫学、病理学、药理学和社会医学等学科的关系越来越紧密，并形成了侧重研究各种遗传病的临床诊断、产前诊断、治疗、预防及遗传咨询的临床遗传学。 “种瓜得瓜，种豆得豆”，这种性状由亲代向子代传递的现象和过程称为遗传。“一母生九子，连母十个样”，这种子代与亲代之间及群体内不同个体之间有差异的现象称为变异。在不同的疾病中，遗传因素与环境因素的作用所占比例不同。医学遗传学的主要任务就是研究疾病遗传学方面的属性，以便能采取有效的防治措施，提高人类健康水平。 二、医学遗传学的主要分支学科 医学遗传学是一门将医学与遗传学结合起来的学科，随着现代生物学的发展而不断扩展。其研究范围主要包括分子水平的研究、细胞水平的研究和个体及群体水平的研究。随着医学遗传学的迅速发展，医学遗传学已经建立了许多的分支学科。 1. 分子遗传法 研究基因的结构、突变、表达、调控等在遗传病患者中的改变。 2. 细胞遗传学 研究人类染色体结构、畸变类型、畸变发生的频率与疾病发生的关系。 3. 肿瘤遗传学 研究肿瘤发生、发展和转移的遗传规律。 4. 药物遗传学 研究药物反应个体差异的遗传学基础。 5. 免疫遗传学 研究免疫反应的遗传基础，为临床输血、器官移植等提供依据。 6. 生化遗传学 研究分子水平的遗传物质改变所导致的分子疾病或先天性疾病。 7. 行为遗传学 研究人类行为的遗传控制。 8. 发育遗传学 研究发育过程中，双亲基因组的作用、同源框的作用、基因的表达时序等。 9. 表观遗传学 研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗传修饰。 三、医学遗传学的研究方法 1. 系谱分析法 是指对患者家族所有成员的发病情况开展追踪调查，绘制系谱，确定遗传病的类型及遗传方式。 2. 群体筛查法 是采用一种或几种简便、准确的方法，对某一人群进行某种遗传病的普查，确定遗传病的发病率和基因频率。 3. 双生子法 双生子分为单卵双生和双卵双生两种。该法是通过比较单卵双生和双卵双生表型特征的一致性，估计某种疾病是否与遗传因素有关。若某种疾病在两种双生子中的发病率差异不显著，表明该病主要受环境因素的影响；若某种疾病在两种双生子中的发病率差异显著，表明该病与遗传因素有关。 4. 种族差异比较 种族是在地理和文化方面相对隔离的人群，也是在繁殖上相对隔离的群体。若某种疾病在不同种族中的发病率、发病性别、发病年龄、临床表现及合并症有显著差异，表明该病与遗传因素密切关联。 5. 疾病组分分析 如某些复杂疾病的发病机制不清，可采取疾病组分分析。即先将疾病分解为若干组分（环节），对各组分进行单独的研究，如能确定某些组分是受遗传控制的，表明该病与遗传因素有关。 6. 伴随性状研究 如果某种疾病经常伴随另一种已确定由遗传决定的性状或疾病出现，提示该病与遗传有关。 7. 动物模型 由于直接研究人类遗传病受到一定限制，患有遗传病的动物或培养典型遗传病的实验动物模型可以作为研究人类遗传病的辅助手段。 8. 染色体分析法 对有多发畸形、体格和智力发育不全的患者或孕早期有反复流产史的女性，若怀疑存在染色体异常，可对患者或孕妇进行染色体核型分析，从而确定其染色体是否存在异常。 9. 家系调查法 指调查某种疾病在患者亲属中的发病率，并将其与一般人群的发病率进行比较的方法。若该病与遗传因素相关，则患者亲属的发病率常明显高于一般人群的发病率或高于非患者亲属的发病率，表现出家族聚集性。 四、医学遗传学的发展简史 （一）发展初期 18世纪中叶，法国人M.de Maupertuis研究了多指（趾）和皮肤缺乏色素的家系，发现这两种疾病的遗传方式不同。1814年，J.Adams发表《论临床所见疾病的遗传可能性》，对先天性疾病、家族性疾病和遗传性疾病之间的差异，以及遗传病的发病年龄、环境因素、近亲结婚等问题进行了阐述和分析。 （二）遗传学的诞生 遗传学奠基人奥地利学者孟德尔（G.Mendel）于1856年开始进行豌豆、玉米等植物杂交实验，其中以豌豆杂交实验的研究尤为深入，*终于1865年发表了《植物杂交试验》，提出了分离定律和自由组合定律。1909年丹麦生物学家约翰逊（W.Johannsen）提出了“基因”（gene）的概念，代替孟德尔假设的“遗传因子”，并提出了基因型和表型的概念。同年，瑞典学者H.Nilsson-Ehle对数量性状的遗传提出多因子假说，用多基因的累加效应和环境因素的共同作用阐明数量性状的传递规律。美国学者摩尔根（T.H.Morgan）通过果蝇杂交实验发现了性连锁遗传现象，揭示了遗传学上的第三个遗传学定律——连锁与互换定律。遗传学三大定律的确定为医学遗传学的发展奠定了坚实的基础。 （三）医学遗传学的迅猛发展 医学遗传学是在遗传学理论的推动下，运用人类细胞遗传学和生化遗传学等学科的知识逐步建立和完善的遗传学分支学科。 1923年T.Painter用组织连续切片法进行研究，确定了人类体细胞的染色体数目是48条。1952年华裔学者徐道觉建立了细胞低渗制片技术，由此人类对染色体的研究取得了重大进步。1956年华裔学者蒋有兴发现利用秋水仙碱能抑制纺锤丝和纺锤体的形成，实现了对细胞内染色体的细微观察，同时，蒋有兴和A.Levan利用人胚肺组织细胞培养，确定了正常人体细胞染色体数是46条而非48条。1959年，J.Lejeune首次发现唐氏综合征患者是由体细胞中多了一条21号染色体所致。1960年，P.C.Nowell在慢性粒细胞白血病患者的细胞中首次发现异常染色体，并将其命名为费城染色体（Ph染色体）。1968年，瑞典学者T.Caspersson用荧光染料染色法，发现染色体可显示出不同的带型，即Q显带，后来相继发现了G显带、C显带和R显带等。随着研究技术的不断发展，经过多次国际会议，*终确定了染色体命名的国际统一标准——《人类细胞遗传学命名的国际体制》（ISCN，1971）。 1899年，英国学者A.E.Garrod发表了有关尿黑酸尿症的论文，深入研究了尿黑酸尿症、白化病等疾病，并提出了代谢缺陷的概念。1909年，他首次提出“某些终身不愈疾病的病因，在于支配某一代谢步骤的酶活力的降低或丧失”。1941年，G.W.Beadle和E.L.Tatum发表了红色链孢霉生化遗传的经典论文，提出了一个基因一种酶的假说，为生化遗传学的确立和发展奠定了基础。1949年，美国L.Pauling在镰状细胞贫血患者的红细胞内发现了异常的血红蛋白分子，称为血红蛋白S（HbS），由此提出了分子病的概念。 1944年，O.Avery用肺炎链球菌转化实验首次证明遗传物质是DNA。1953年，沃森（J.Watson）和克里克（F.Crick）发现DNA双螺旋结构，提出了DNA半保留复制假说，由此，遗传学的研究进入了分子水平阶段，分子遗传学诞生。20世纪60～70年代限制性内切酶的发现、DNA重组技术的出现，20世纪80年代聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）等技术的建立使人类对遗传病的病因、发病机制、肿瘤遗传、基因诊断、基因定位和基因治疗等的认识和研究进入一个崭新的阶段。 1990年，人类基因组计划（human genome project，HGP）作为人类国际共同协作的课题，计划在15年内完成人类DNA测序。2006年5月18日英、美科学家在Nature杂志上发表了人类1号染色体的基因测序图，至此，在美、英、日、法、德、中六国的共同努力下，人类染色体的全部测序工作顺利完成。人类基因组测序的完成促使医学遗传学发生革命性的转变。 2006年，Karl Deisseroth等首次提出了光遗传学的概念，其是指将光控制技术和遗传学技术相结合，用以进行细胞生物学研究的新技术，即将光敏感的离子通道蛋白质表达于可兴奋的靶细胞或靶器官上，利用相应波长的光照激活光敏感通道以实现细胞、组织、器官及动物生理功能的精细调控。光遗传学已应用于多种疾病的治疗研究，如抑郁症、帕金森病等。 五、医学遗传学在现代医学中的作用 医学遗传学是介于基础医学与临床医学之间的学科。绝大多数疾病的发生、发展和转归都是内在（遗传）因素和外在（环境）因素综合作用的结果。遗传病的诊断、预防和治疗，不仅涉及生物化学、生理学、胚胎学、免疫学、药理学、病理学、微生物学等多门基础医学学科，而且也需要预防医学、临床医学的相应知识。 （一）在临床遗传病研究中的作用 人类的遗传病，是指由于人的生殖细胞或体细胞中的遗传物质发生改变而导致机体结构和功能异常的疾病。因此，遗传病具有家族聚集现象和垂直传递等特点。目前，遗传病已成为影响人口素质的重要病种。如果将染色体遗传病、单基因遗传病和多基因遗传病汇总合计，人群中有20%～25%的人受其所累。据遗传流行病学调查，约50%的自然流产由染色体畸变引起；1岁以内死亡的婴儿中，先天畸形居首位；儿童智力发育不全者约80%由遗传因素所致。因此，在临床医学研究工作中，遗传病的研究和防治任务十分艰巨。 （二）在优生优育中的作用 我国是人口大国，也是出生缺陷高发国家，优生优育和遗传咨询工作越来越重要和迫切。应用医学遗传学的理论知识和技术来指导人类的生育，可以减少遗传病对人类的危害，提高人口素质，达到优生优育的目的。 （三）在卫生保健研究工作中的作用 卫生保健工作是从人体健康的新概念出发，对个体和群体采取预防与保健相结合的综合措施，提高环境质量和生活质量，控制影响人体健康的各种因素，以达到保护健康、促进健康、预防疾病、延长寿命的目的。要做好卫生保健方面的工作，必须要掌握医学遗传学的基础理论知识。 第2节 遗传病概述 一、遗传病的概念及其特征 遗传病（genetic disease）是由于生殖细胞内的遗传物质发生改变而引起的疾病，也称为遗传性疾病。遗传物质的改变既可发生在生殖细胞，也可发生在体细胞。遗传病具有以下特征。 1. 遗传物质改变 是遗传病就必然有遗传物质的改变，这是遗传病*本质的特征。遗传物质的改变可以是基因突变、染色体畸变或细胞质中线粒体DNA的改变。 2. 遗传性 遗传物质改变可通过复制由母细胞传递给子细胞，改变的遗传物质既可在细胞间传递，又可由亲代传递给子代。在家系中常可观察到遗传病从上一代传给下一代，但是并非所有的遗传病都能在家系中观察到。 3. 家族聚集性 遗传病表现为家族聚集现象，在一个家系中有多个成员患病。 4. 先天性 指遗传病的发病基础与生俱有，但是，并非所有遗传病患者出生时就表现出症状，有的遗传病患者30～40岁才发病。 5. 终生性 遗传病常伴随患者一生，通过治疗可以缓解或减轻，但无法改变遗传物质本身。大多数遗传病无法治愈。 二、遗传病的分类 1. 单基因遗传病（single gene disease） 是由染色体上某一对等位基因发生突变而导致的疾病，简称单基因病。依据致病基