整合消化病学(整合胆胰病学)(精)

第1章 整合胆胰病学概论 传统的循证医学及基于组学的精准医学使现代胆胰疾病的治疗产生巨大进步。循证医学研究尽管可以为特定时间、特定医疗场所及特定人群提供高质量的治疗依据，但高质量证据的产生受到诸多因素的限制。胆胰疾病的精准医疗在实施过程中存在数据冗余、临床意义不明、花费高昂及相关干预手段有限等不足，仅在胆胰系统的恶性肿瘤诊治方面取得了一定的进展。整合是解决个体化诊疗、复杂疾病探索性诊治问题的系统方法。在高质量证据有限、精准诊疗受限、难治性疾病比例增多、个体化诊疗需求增大的前提下，整合胆胰病学更加注重个体的大数据、疾病的动态变化及不同学科的交叉融合，将为胆胰疾病提供更高水平的诊疗，更好地为广大患者服务。 胆胰系统是在生物漫长的进化过程中出现的消化辅助器官（见第2章）。人类胆胰系统的特点是共同开口于十二指肠乳头，位置较深。胆胰系统产生胆汁和胰液行使外分泌功能，辅助食物的消化；通过释放胰岛素、胰高血糖素、缩胆囊素等行使其内分泌功能，精细调节内环境的稳定（见第3章）。除此之外，胆胰系统衍生出的功能也颇为复杂，如胆汁酸不仅参与了脂肪的吸收，还与肠道微生态、免疫、肝脏再生和肿瘤的发生等密切相关。在生理和病理的状态下，胆胰系统与全身其他器官存在深刻的交互作用（见第6章），共同影响着人体的健康。 胆胰病学是现代消化病学的重要分支，其基础研究和临床诊治在近年来取得了长足的进步，突出表现在以下方面：①在胆胰系统肿瘤方面，癌变的遗传学（包括表观遗传学）变化基本得以阐明（见第5章）。②在化脓性胆管炎、胆总管良恶性梗阻治疗方面，内镜逆行胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）作为内镜微创诊疗方法已经取代了绝大多数的胆道外科手术（见第11章）。③在不明原因胆道狭窄的诊断方面，新型胆道镜和成像方法的应用显著提升了诊断的准确性（见第15章）。④在急性胰腺炎的诊治方面，其重症化的预测更加准确，关键治疗要素得以确立，包括个体化液体复苏、早期肠内营养、潜在感染控制和积极并发症处理；在胰腺假性囊肿或包裹性坏死处理方面，已经发现了超声内镜引导下经胃、B超引导下经皮及手术微创等不同处理的选择指征（见第12章）。⑤在胰腺癌早期筛查方面，已经发现了胰腺黏液性肿瘤（见第17章）、新发糖尿病和携带易感基因等多种高危人群，为胰腺癌的早诊早治提供了新的切入点。⑥胆胰手术的方式不断改进，以代表性的Whipple手术为例，其在手术方式、操作时间及安全性方面得到较大的提升（见第13章）。 然而，上述诸多进展仅能涵盖胆胰疾病的少部分内容，胆胰疾病的临床诊疗和研究仍存在很多的问题。 一、胆胰疾病诊疗的高等级循证依据较为欠缺 高质量的胆胰疾病治疗证据仍然较少。以代表性胆胰疾病胆总管结石和急性胰腺炎为例，2017版的英国《胆总管结石处理指南》共提出了30项推荐意见，其中有中高质量证据支持的意见仅有40%，中等或强推荐的意见仅为67%；而2018版美国胃肠病协会《急性胰腺炎的初期管理》仅形成了9条意见，其中有中等质量证据支持或强推荐的意见均为44%。 1.适于研究的患者数量有限除了胆囊结石较为常见之外，其他的胆胰疾病的发病率均相对较低。例如，胆胰疾病相对常见的胆总管结石和急性胰腺炎的发病率为0.03%～0.1%。在疾病发生率低的情况下，研究纳入符合标准的患者难度较大，一定程度上阻碍了高质量证据的产生。例如，在肝门部胆管狭窄的姑息性胆道引流的治疗方面，ERCP和经皮经肝胆道引流（percutaneous transhepatic cholangio-drainage，PTCD）均有30余年的历史，但由于病例数有限，一直缺少两种手术方式头对头的比较，孰优孰劣缺少定论。ElmunzerBJ等于2017年1月开展了一项多中心的前瞻性随机对照研究，旨在比较BismuthⅢ型或Ⅳ型狭窄患者中，ERCP胆道引流与PTCD的差异，该研究原预定在美国16家医疗中心纳入184位患者，但历经18个月总共仅纳入了13例患者，远远不能达到回答该问题所预期的样本数，其无奈之下终止了该项研究。由上可以看出，较低的胆胰疾病发病率阻滞了高质量的临床诊疗证据的产生。 此外，胆胰系统有一些罕见病，包括原发性硬化性胆管炎、先天性胆总管囊肿、遗传性胰腺炎、胰腺实性假性乳头状瘤等，即便是在大型的胆胰专科中心，数年时间也仅能积攒极为有限的病例。在该类罕见疾病的临床研究中，往往使用历史对照和替代终点法进行探索，但难以获得确切的结论。 2.研究人群的代表性不佳以现有的急性胰腺炎的研究为例，绝大多数的研究仅纳入18～70岁的人群，其人群的代表性有限。这些研究所获得的诊疗证据难以直接应用到研究未能涵盖的人群。事实上，特殊人群的急性胰腺炎特点鲜明，如①高龄患者：高龄和慢性病是APACHEⅡ评分预测重症胰腺炎的重要指标，70岁以上患者一旦发生胰腺炎，易于出现重症化，而适用于中青年患者的大量补液的措施并不适用于心肺功能减退的老年患者；②儿童：儿童急性胰腺炎的病因多与胰腺炎相关基因突变、胆胰管发育异常或者胰腺外伤有关，前两者所致的胰腺炎容易出现复发和慢性化，甚至癌变的风险明显增加，后者易出现胰管断裂和胰瘘等问题，其处理的重点有别于成人；③妊娠期女性：妊娠期急性胰腺炎多与胆系结石或高脂血症有关，其用药受到诸多限制，在妊娠的不同时期，积极干预的适应证（如合并胆管炎需要行ERCP）和并发症处理策略有差别，需要考量孕妇和胎儿两方面的情况，更不同于一般人群的处理（见第7章）。 除了上述3类人群之外，少数族裔、部队系统人员、低收入人群等在既往各类的消化病包括胆胰疾病的研究中极少涉及，诊疗研究数据的缺失为此类人群的急性胰腺炎的治疗效果带来了较多的不可预测性。 3.合作研究的门槛较高胰腺炎特别是重症胰腺炎的规范临床诊疗往往需要多学科通力合作，包括消化内科及消化内镜、腹部外科、重症医学科、影像科和介入科等（见第11章第三节）。在重症胰腺炎的临床研究方面，同样需要上述学科的协调；另外，由于重症胰腺炎的严重并发症发生率和死亡率较高，开展临床研究的严重不良事件较多，通过伦理审察的难度较大。因此，组建相关合作研究团队的阻力较大，门槛很高。尽管大多数大型医院有重症胰腺炎的救治团队，但开展此类高质量研究的团队很少。实际上，从已有的报道看，近15年来能开展重症胰腺炎相关的高质量、多中心、大规模随机对照研究的团队全世界仅有1家，即荷兰胰腺炎研究小组。这一著名的研究小组在外科学教授Gooszen HG、Besselink MG等的带领下，几乎是以一己之力完成了重症胰腺炎领域的所有重要发现，具体涉及感染性坏死灶的内镜或手术升阶梯清创、胆源性胰腺炎的ERCP及胆囊切除、早期肠内营养方式及益生菌的使用探索及慢性胰腺炎的镇痛治疗等，相关人员在NEJM、Lancet或JAMA上发表近10篇论著。 二、胆胰疾病的组学研究尚未能实现精准诊疗的初衷 1.基于组学的精准诊疗的局限性近年来，随着技术的革新和成本的下降，各类高通量组学技术在胆胰疾病的基础研究和临床诊疗中发挥了越来越大的作用。以胰腺癌为例，在分子诊断方面，传统超声内镜下穿刺的细胞病理学的准确性约为85%（见第12章），结合KRAS、p53等基因突变的检测，诊断准确性可提升至95%以上；在分子靶向和免疫治疗方面，BRAC1、BRAC2、KRAS突变检测，以及PD-1表达水平的检测，可用于指导或探索后期的维持治疗，改善患者的生存（见第18章）。 然而，基于个体化组学数据的胆胰疾病的精准诊疗仍存在若干问题，具体如下。①组学数据测量的准确性和性价比还有待进一步提高：在费用有限的情况下，各类组学难以达到足够的测序深度或完成单样本的重复检测，人群的大规模应用还有待更具性价比的方法。②组学数据的临床意义还有待进一步发掘：诚然，近年来生物信息学取得了较大的进步，在组学相关数据临床意义的解读方面有了一定的成绩，部分分子表达异常、基因突变或表观遗传学修饰变化与胆胰疾病诊断、治疗和预后的关系得以阐释，然而，绝大多数分子变化的临床价值还不清楚。③相应的药物研发大大滞后：肿瘤精准施治的初衷之一是在解析个体遗传学差异的基础上，开展靶向性的治疗，然而药物在靶点的有效性及可用的药物均较为有限。例如，尽管90%的胰腺癌都存在KRAS的功能获得性突变，但由于突变KRAS缺少传统可结合的药物作用靶点，在过去的30年中，均未能找到有效的KRAS抑制剂用于抗肿瘤治疗。直到*近这一问题才取得突破，KRAS抑制剂sotorasib获批用于非小细胞肺癌的治疗，但其在胆胰系统肿瘤治疗方面的价值还有待临床试验的结果。 2.缺少理想的动物研究模型探明胆胰疾病的发病机制是进行精准诊疗的基础，但遗传、环境甚至社会心理因素致病相关机制的研究仍然有诸多的难点，其关键之一在于缺少理想的动物模型，特别是良性的胆道疾病动物模型。以胆总管原发性胆色素结石的研究为例，与胆囊结石排石导致的胆总管胆固醇结石不同的是，据推测胆总管胆色素结石多与胆道的慢性炎症相关。编者前期的研究中，胆汁及结石的微生态组学测定发现，原发性胆色素结石（也包括复发性胆色素结石）的菌群组成明显有别于胆固醇结石，后者与正常人的菌群基本类似（尚未发表）。那么，能否通过干预微生态菌群以减少胆管结石的复发呢？目前因为缺少胆管结石较为理想的动物模型，这一重要问题尚无法进行探索。缺少良好的动物模型也阻碍了其他新的溶石药物的研发（见第9章）。 另一个疾病是奥迪括约肌功能障碍（sphincter of Oddi dysfunction，SOD），其在欧美国家较为常见，甚至是一些大型ERCP中心的ERCP*常见适应证。SOD的发病原因并不清楚，可能与奥迪括约肌的机械、化学或免疫损伤导致的炎性改变有关，可导致胆源性或者胰源性腹痛或急性胰腺炎等。SOD是ERCP术后发生并发症的高危因素，其术后胰腺炎、出血、穿孔的发生率均较胆管结石升高2～3倍。目前还没有可用的SOD动物模型，导致以下问题无法研究：①推测某些易感基因可能与SOD的发病有关，但相关的在体基因编辑研究无法开展；②新的缓解平滑肌痉挛化合物的效果难以展开评价；③常用大动物模型也不适于体外内镜治疗研究，与人不同的是，猪和犬的胆管和胰管分别开口于十二指肠，没有共同的通道，因此也不适合于ERCP培训及SOD模型建立。 3.精确机制与临床疗效脱节胆胰疾病的精准治疗依赖于精确机制的发现。然而，尽管部分胆胰疾病的关键机制较为清楚，相应的干预策略却被证实效果有限。例如，在急性胰腺炎方面，细胞因子风暴被认为是其进展的关键机制之一，急性胰腺炎早期患者血清中有大量白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症因子的释放，但前期的临床试验显示IL-6单抗（如托珠单抗）和TNF-α单抗（如英夫利昔单抗）并不能减少急性胰腺炎并发症的发生，改善其预后；在慢性胰腺炎方面，氧化应激和胰腺星状细胞的持续活化被认为是慢性胰腺炎发病的重要原因，但相应的抗氧化治疗也未获得阳性结果；在胆道复发结石方面，胆道慢性炎症和胆汁淤积被认为是微结石成核和复发性胆色素结石形成的关键之一，然而利胆治疗（如熊去氧胆酸胶囊）和抗生素的预防性使用并不能减少结石的复发。 此外，某些消化系统疾病的有效治疗方法缺少相应的精准机制。例如，粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）可用于难治性艰难梭状芽孢杆菌感染的治疗，其具体起效的某一种或者某几种细菌或微生物并不明确。目前，FMT在包括消化系统疾病的各种不同类型难治性疾病的疗效探索方面受到了广泛的重视。同时，低可发酵的低聚糖、双糖、单糖、多元醇（fermentable oligosaccharides，disaccharides，monosaccharides and polyols，FODMAP）饮食可有效改善