噬血细胞综合征(第2版)

总论 **节 概述 一、噬血细胞综合征的定义 噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistocytosis，HLH），是一种由遗传性或获得性免疫调节异常导致的过度炎症反应综合征。临床上，这种综合征以发热、肝脾大和全血细胞减少为特点，并可在造血器官发现活化的巨噬细胞。根据致病原不同，将噬血细胞综合征分为原发性噬血细胞综合征和继发性噬血细胞综合征两大类。原发性噬血细胞综合征具有明确的家族遗传性和（或）存在遗传性的基因缺陷。国外研究资料显示，原发性噬血细胞综合征在儿童的年患病率为1/100万～10/100万，5万个活产婴儿中有1人发病，性别比约为1∶1。然而，随着分子诊断技术的进步，研究证实原发性噬血细胞综合征也可迟至青少年期或成人期发病。继发性噬血细胞综合征则与许多潜在基础疾病相关，并影响各年龄段人群。主要诱因包括自身免疫性疾病、持续性感染、恶性肿瘤。其他少见类型，如获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者，或由药物引起的，或器官移植和造血干细胞移植后也存在发生噬血细胞综合征的风险。罕见的噬血细胞综合征的诱因还包括代谢性疾病。随着临床诊断水平的提高，继发性噬血细胞综合征不再是一种罕见疾病，它常与很多基础疾病状态伴随出现。原发性噬血细胞综合征和继发性噬血细胞综合征的发病机制有所不同，但其本质均是受各种潜在致病原过度活化的免疫系统导致严重的过度炎症反应和病态免疫，从而产生一系列临床相似的征象。总的来说，噬血细胞综合征是一类由多种因素引发的过度的病理性炎症反应。所有噬血细胞综合征的症状都是由高浓度的炎性细胞因子驱动的，包括白介素（IL）-1、IL-6、IL-10、IL-12、IL-16、IL-18、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α和γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ），可激活树突状细胞、巨噬细胞及淋巴细胞，尤其是自然杀伤细胞（natural killer cell，NK细胞）和 CD8+T细胞。细胞毒活性的受损妨碍了刺激源的清除并削弱了通过细胞凋亡对免疫反应进行的负调控，从而产生恶性细胞因子循环，导致噬血细胞综合征的发生，并造成组织损伤和进展性的器官衰竭。 二、噬血细胞综合征的“前世今生” 20世纪40年代， Robert出生于爱丁堡，外表与其他新生儿看起来一样健康，并在父母的陪伴下茁壮成长。然而，出生不到8周，Robert开始表现出无精打采和焦躁的状态，11天后开始出现发热和呕吐等现象，父母见状迅速将其送到了爱丁堡皇家儿童医院（Royal Edinburgh Hospital for Sick Children）。入院当天 Robert的外周血结果显示正常色素性贫血，粒细胞减少，血小板计数降低。在紧接着的1周内， Robert持续发热、精神萎靡、粪便松散且含有黏液。除此之外， Robert的皮肤还呈现出“晒伤样”的外观，同时伴有肝脾大。奇怪的是，临床检测并未发现可导致发热的感染因素，咽拭子、直肠拭子和血培养结果也均为阴性。面对这样一个病因不明的疾病，医生也难以进行明确的诊断，一系列治疗也未能阻止疾病的进程，*终 Robert在住院后第10天不幸去世。医生在病例报告中这样写道：“该疾病进展迅速，具有致死性。表现为发热、进行性全血细胞减少、终末出现黄疸而尿中无任何过量的尿胆素原；肝脾大持续不变，并出现了相当广泛的皮肤瘀斑。且大剂量青霉素治疗无效，少量输血对于疾病无缓解作用。” 时隔一年，这对夫妻迎来了他们的第二个孩子 Rachael。不幸的是，出生后9周， Robert的症状同样出现在了 Rachael身上。发热、呕吐、腹泻、精神萎靡如出一辙，就连皮肤上也同样呈现出“晒伤样”的外观。父母意识到，相同的症状发生在相同的年龄，可能预示着 Rachael也将面临同 Robert一样的命运。初步检查发现 Rachael与死亡同胞的临床表现非常相似。在一系列治疗过程中，医生使用了更加强效的抗生素，但依旧未能逆转 Rachael的病症，在患病94天后病魔又一次夺走了孩子的生命。此后医生建议这对夫妇停止妊娠，因为若继续坚持，其子女可能都会因相同疾病而夭折。尽管如此，由于求子心切，这对夫妻并未采纳医生的建议，于1952年8月生下了第三个孩子。 1952年5月，Farquhar和 Claireaux将这一疾病命名为“家族性噬血细胞性网状细胞增生症”，也就是如今我们所知的“噬血细胞综合征”。值得注意的是，在发表的论文中 Farquhar和 Claireaux提到：这种进展迅速的罕见的致命性疾病的临床表现早在 Scott和 Robb-Smith于1939年发表的论文中就已报道过。其中描述了4例成人患者出现发热、淋巴结病、脾大和肝大，随后出现黄疸、紫癜、贫血和白细胞减少。尸检组织通过显微镜观察，发现大量吞噬红细胞的组织细胞。该综合征被认为是霍奇金淋巴瘤的一种非典型形式，被称为“组织细胞髓质网织红细胞增多症”。这也就意味着人类发现“噬血细胞综合征”这一疾病是在1939年甚至更早的时期。 1952～1958年，Farquhar对上述提到的第三个孩子进行了随访，10周龄时该婴儿也同样出现了严重的厌食，伴有轻度贫血，且血液中异型淋巴细胞持续存在至出生后18个月。然而，她的状况并没有恶化，当她在4岁4个月接受*后一次检查时，发现血红蛋白水平和血液中的白细胞均正常。第三个孩子的健康成长无疑坚定了父母对子女的渴望，不久这对夫妻便生下了他们的第四个孩子。不幸的是，第四个孩子同他们的前两个孩子一样，在14周龄时出现厌食、烦躁，4周后入住爱丁堡皇家儿童医院，并于9天后不幸离世。 Farquhar发现每例致死性病例，在出生后第3～4个月均发生全身性不适，伴有全血细胞减少和肝脾大。贫血似乎是组织细胞增殖及噬红细胞作用引起的红细胞过度清除所导致，同时也观察到了吞噬白细胞作用。家族中一些成员的血清中有时会检测到自身抗体，强烈提示红细胞的过度破坏不是由于红细胞缺陷。在对这位父亲的检测中，医生从未发现任何异常的临床特征，但在一次检查中显示他患有中度贫血，并在他的血清中发现了自身抗体。可以合理地假设，这一现象并不是偶然，而是3名患者发生的致死性疾病的较轻表现。由此推断，发病似乎更有可能是由隐性基因造成的，致死是由于隐性纯合子的表达。这便是人类对家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症*初的认识。 之后，在不同家系中，符合“家族性噬血细胞性网状细胞增生症”临床特点的病例被陆续报道。病例报告中也出现了多种对该疾病名称的命名：家族性莱特勒–西韦病（Letterer-Siwe disease）、家族性噬红细胞性淋巴组织细胞增生症、泛发性淋巴组织细胞浸润和家族性网状内皮组织增生症等。研究者试图解决混淆的命名，并将该疾病确定为一种独*的临床综合征。除此之外，自身免疫、原发性组织细胞增殖和移植物抗宿主反应等发病机制的设想也被相继提出。直到20世纪70年代，多项病例报告显示在成人中检测到“家族性噬血细胞性网状细胞增生症”临床症状，这也提示该疾病可能不仅仅是家族遗传所导致，后天机体状态的改变也会导致疾病的发生。 1974年和1976年研究者相继发现，“家族性噬血细胞性网状细胞增生症”常伴随高甘油三酯和低纤维蛋白原血症，而这一现象也作为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的诊断标准沿用至今。1981年研究者发现其临床表现除了发热、肝脾大和全血细胞减少外，还有脑膜受累，表现为神经系统症状和淋巴组织细胞增多伴脑脊液中蛋白质水平升高。1979年感染相关的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症首次被报道，19例骨髓涂片显示患者组织细胞增生伴有明显噬血细胞现象，并发现与活动性病毒感染相关。14例患者有疱疹病毒活动性感染，1例患者有腺病毒活动性感染。其实早在1976年就有科学家报道，在患者体内检测到多种抗体水平的升高，尤其是抗风疹病毒和 EB病毒（Epstein-Barr virus， EBV）的抗体，并认为 EBV感染与疾病发生具有相关性。1980年该设想得到了证实，一名22月龄的女孩发生了急性 EBV感染相关的快速致死性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，自此人们意识到所有诊断为组织细胞髓质网织红细胞增多症的病例除评估宿主反应外，还应尝试检测与感染相关的因素。 此后的研究中，人们发现包括细菌、病毒等在内的多种感染因素，淋巴瘤、白血病等多种肿瘤，以及类风湿疾病均可导致噬血细胞性淋巴组织细胞增多症临床表现的发生，并将噬血细胞性淋巴组织细胞增多症分为由遗传缺陷导致的原发性和后天由于感染、肿瘤等因素导致的继发性两类。20世纪80年代初期，病理组织学研究显示，该病患者存在广泛的淋巴细胞和成熟巨噬细胞浸润，且伴有明显的噬血细胞现象，尤其会影响肝脏、脾脏、淋巴结和中枢神经系统。1991年，国际组织细胞协会将其命名为“噬血细胞性淋巴组织细胞增多症”，自此，“噬血细胞性淋巴组织细胞增多症”开始作为这一疾病的命名出现在国际各类论文报道中，而国内多习惯采用“噬血细胞综合征”这一命名。 三、噬血细胞综合征的研究发展历程 家族性噬血细胞性网状细胞增生症（即噬血细胞综合征）自1952年被首次命名后，相关的研究和文献报道非常少。直到20世纪80年代，才开始渐渐得到医学界的关注，到20世纪末的20年内，相关研究论文的发表量约为80年代前总和的10余倍。这些研究针对家族性和继发性噬血细胞综合征的疾病特征、诊断和治疗进行了大量报道。关于家族性噬血细胞综合征的研究提示近亲结婚有可能大幅增加子女患病的风险。同时人们也发现了更多可导致噬血细胞综合征临床表现的疾病，并在巨细胞病毒、 EBV感染方面进行了较多报道。1984年，研究者首次发现在噬血细胞综合征患者中自然杀伤活性严重受损，同时指出了自然杀伤活性检测在噬血细胞综合征诊断中的价值，并可作为疾病活动的指标；1986年和1989年相继发表的两篇重要研究分别指出，噬血细胞综合征患者存在高铁蛋白血症和可溶性白介素-2受体的升高。时至今日，该两项指标仍然是噬血细胞综合征诊断和预后判断的重要参考。与此同时，免疫学研究提供了淋巴细胞功能紊乱的证据，并强调了 T细胞在疾病中的关键作用。1991年，研究发现噬血细胞综合征患者存在高细胞因子血症。这些成果的出现对噬血细胞综合征的诊断具有极大的推动作用，并对噬血细胞综合征的诊断治疗仍具有深远的影响。经过50余年来科学家对于噬血细胞综合征的不断探索，国际组织细胞协会 HLH研究组于1991年提出了**部噬血细胞综合征的诊断指南（HLH-1991）。该诊断标准将发热、脾大、血细胞减少、高甘油三酯/低纤维蛋白原血症和噬血现象规定为诊断噬血细胞综合征的充分必要条件。 自20世纪90年代以来，分子生物学、细胞生物学、免疫学等基础学科的发展日趋成熟，医学界对于噬血细胞综合征的认识不断深入，重视程度不断提高，进入21世纪后，相关研究如雨后春笋般增加。截至2020年底，近20年的研究论文总量达到了20世纪总和的27倍之多。随着人类基因组计划的完成及数字化信息时代的到来，噬血细胞综合征的诊断与治疗也进入崭新的历史篇章。 2004年1月，国际组织细胞协会推出了 HLH-2004方案。该方案对先前的 HLH-1991进行了修订，在原诊断标准的基础上增加了铁蛋白≥500 mg/ml、NK细胞活性降低及 sCD25（可溶性 IL-2受体）升高3项临床指标。根据更新的 HLH-2004方案，满足既往的5项临床指标和新增的3项临床指标中的任意5项即可诊断噬血细胞综合征。并且除了临床诊断指标之外， HLH-2004方案提出，分子诊断同样可作为噬血细胞综合征的诊断标准。从噬血细胞综合征被首次描述至20世纪末，噬血细胞综合征的诊断主要依赖于发热、脾大及血细胞、血小板减少等临床表现。21世纪至今，经过深入的基础研究，人类