皮肤科糖皮质激素规范使用详解

第1章总论 1948年，人类首次使用皮质类固醇治疗类风湿关节炎取得成功，皮质类固醇药物受到举世关注。到20世纪50年代，人类开始大量合成糖皮质激素类药物，并广泛应用于临床各种疾病。1952年，Wendler首次人工合成了氢化可的松，随后Sulzberger与Witten使用外用氢化可的松治疗湿瘆样皮炎，并取得显著疗效，开创了外用糖皮质激素治疗皮肤病的时代。此后又有一系列高效的糖皮质激素类药物被合成，如地塞米松、倍他米松、倍氯米松、氟轻松等，为皮肤科临床提供了越来越多的选择。20世纪60年代，为减少系统使用糖皮质激素类药物的不良反应，Reicnling和Kligman首次提出间歇疗法治疗某些皮肤病。20世纪80年代，随着冲击疗法在肾移植后的急性排斥反应及弥漫性增殖性狼疮性肾炎的应用取得良好疗效后，冲击疗法也逐渐开始在皮肤科应用，为多种难治性皮肤病急危重症提供了新的治疗方案。 糖皮质激素由肾上腺皮质分泌，属于甾体类激素，核心结构是环戊烷多氢菲核。为提高糖皮质激素的抗炎效果，减少不良反应，在核心结构的基础上进行脱氢、烷基化、卤化、酯化、甲基化等改造，合成了一系列的系统、皮损内注射用及外用的糖皮质激素类药物应用于皮肤疾病的治疗。进人人体的糖皮质激素80%与皮质类固醇结合球蛋白结合，10%与白蛋白结合，仅10%的游离型才能跟靶器官结合产生生物学效应。糖皮质激素的半衰期约为80分钟，消除半衰期约为3小时，清除率会随年龄增长而下降。糖皮质激素在肝脏通过还原、氧化或羟化等化学反应产生的代谢产物与硫酸或葡萄糖醛酸结合后变为水溶性物质，经肾脏排出。某些因素和情况，如疾病、体型和药物等，可改变机体对糖皮质激素的代谢。甲状腺功能亢进患者的糖皮质激素清除加快，甲状腺功能减退患者的糖皮质激素清除减慢。库欣综合征（Cushing syndrome)患者糖皮质激素代谢产物排泄减少，从而内源性糖皮质激素增高。肾病患者葡萄糖醛酸苷的清除减少，导致失活的物质在血清中蓄积。多囊卵巢综合征女性5a-还原酶活性增强，导致糖皮质激素代谢增强。肝硬化或严重脂肪肝患者，肝功能异常的患者，肝脏合成的药物代谢酶相应异常，糖皮质激素在血液中的半衰期也延长。肥胖者的糖皮质激素代谢物排泄量显著高于体瘦者。口服避孕药能够增加糖皮质激素浓度。克拉霉素、利托那韦、替拉瑞韦、泰利霉素和泊沙康唑、伏立康唑等可强效抑制肝脏细胞色素P450(CYP)3A4，增加糖皮质激素浓度；CYP3A4的强效诱导剂，如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠和利福平能够降低糖皮质激素浓度。含镁/铝抗酸剂可减少糖皮质激素的吸收，继而降低糖皮质激素的生物利用度。糖皮质激素被动扩散穿过细胞膜，进人胞质，与胞内糖皮质激素受体结合形成复合物，然后向核内转移，与特定的DNA序列及其他转录因子直接相互作用。糖皮质激素有抗炎、抗毒素、抗休克、抗过敏和免疫抑制等作用，其抗炎作用主要通过对基因转录的影响和对翻译后事件的影响来产生。糖皮质激素的作用机制分基因组效应和非基因组效应，基因组效应主要有：结合并阻断促炎基因的启动子位点；募集转录因子到抗炎产物基因的启动子序列；抑制几乎所有已知炎性细胞因子的合成。非基因组效应有：受体介导效应和生化效应。糖皮质激素通过提高机体对细菌内毒素的耐受力来产生强大的抗毒素作用。糖皮质激素抗休克的作用是通过稳定溶酶体膜、扩张痉挛的血管和维持毛细血管壁的完整性来实现的。小剂量糖皮质激素可以抑制细胞免疫，糖皮质激素剂量较大时则能抑制B淋巴细胞转化为桨细胞，使抗体减少，从而干扰体液免疫。 糖皮质激素可干扰各种代谢过程，如糖代谢、脂肪代谢、蛋白质代谢、水电解质代谢、骨代谢和核酸代谢。糖皮质激素增加肝糖原和肌糖原含量并升高血糖。糖皮质激素加速组织蛋白质分解代谢，增高血清氨基酸含量和尿中氮的排泄量，造成负氮平衡；大剂量糖皮质激素还能抑制蛋白质合成。长期使用糖皮质激素可增加血桨胆固醇，激活四肢皮下组织内的酯酶，促进皮下脂肪分解，还使脂肪重新分布，形成向心性肥胖。长期大剂量使用糖皮质激素还可导致高血压、低血钾、骨质脱钙和水肿等。糖皮质激素可与特定细胞内的糖皮质激素受体结合影响组织的核酸代谢。 糖皮质激素对皮肤中的多种细胞有影响，如角质形成细胞、树突状细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、单核巨噬细胞、淋巴细胞等。长期使用糖皮质激素，尤其长期外用糖皮质激素，可以使角质形成细胞体积变小，此外还可抑制角质形成细胞的增殖和分化，导致角质层变薄，皮肤出现脆弱、瘀斑和萎缩。树突状细胞在刺激初始T淋巴细胞过程中发挥核心的抗原提呈功能，而糖皮质激素可通过诱导组织中驻留的树突状细胞和（或）CD34+前体细胞衍生的CD14+树突状细胞发生凋亡导致人体循环中的树突状细胞明显减少，所以糖皮质激素治疗可使机体对抗原难以产生免疫。糖皮质激素可上调CXC趋化因子受体，使嗜酸性粒细胞滞留在血管外组织，导致循环中嗜酸性粒细胞的水平急剧下降；糖皮质激素还对嗜酸性粒细胞脱颗粒有不同程度的抑制作用；此外可直接或通过阻碍IL-5的合成来抑制嗜酸性粒细胞分化、成熟。体外研究显示，糖皮质激素对肥大细胞产生细胞因子及脱颗粒均有抑制作用。糖皮质激素通过抑制基因转录来抑制肥大细胞的炎性细胞因子生成。糖皮质激素通过上调信号通路的抑制性调节因子来介导抑制肥大细胞脱颗粒，糖皮质激素对肥大细胞脱颗粒的抑制呈时间依赖性⑷。糖皮质激素可通过抑制上调内皮黏附分子表达的细胞因子[如白细胞介素1(IL-1)或肿瘤坏死因子（TNF)]的转录而降低中性粒细胞的内皮黏附能力。此外，糖皮质激素还可干扰中性粒细胞迁移至炎症或感染部位，再加上骨髓释放细胞增加及中性粒细胞凋亡受抑制，共同导致了循环中中性粒细胞数量增多。糖皮质激素通过减少巨噬细胞移动抑制因子产生及下调细胞移动所需的黏附分子表达[17]，导致单核巨噬细胞在组织中的蓄积减少，从而在循环中的水平略微增加；糖皮质激素可下调巨噬细胞的抗原提呈和n类人白细胞抗原（HLA)分子表达；糖皮质激素还能减少单核巨噬细胞衍生的花生四烯酸和炎性细胞因子（IL-1、TNF)产生，抑制巨噬细胞的吞噬和杀灭微生物功能，导致网状内皮系统清除经调理的细菌的能力下降[18]。上述效应加上糖皮质激素对树突状细胞的影响可显著损害获得性免疫。糖皮质激素可造成急性淋巴细胞减少，对T淋巴细胞的影响比B淋巴细胞要大，该效应在用药后4～6小时*大，到24～48小时恢复正常，这主要是淋巴细胞重新分配到骨髓、脾脏、胸导管和淋巴结的结果。低至中等剂量糖皮质激素对各T淋巴细胞亚群具有不同效应，主要累及未成熟的初始CD4+T淋巴细胞，而成熟的CD4+效应细胞和记忆细胞、辅助性T淋巴细胞17(Th17细胞）和CD8+效应T淋巴细胞受影响较小，甚至在氢化可的松用药后均短暂升高。较大剂量糖皮质激素则可使大多数循环中的T淋巴细胞迅速减少。 糖皮质激素的生物学作用广泛，在皮肤科应用于多种疾病的治疗。严格掌握适应证和禁忌证，规范使用糖皮质激素可使多种免疫炎症性皮肤病患者受益。有很多疾病可选择使用糖皮质激素，如结缔组织病中的系统性红斑狼疮、皮肌炎及多发性肌炎、原发性干燥综合征、系统性硬化症进展期、混合结缔组织病、抗磷脂综合征、成人Still病、复发性多软骨炎等；各种类型的大疱性疾病，如天疱疮、大疱性类天疱疮、疱疹样皮炎、线状IgA大疱性疾病、妊娠疱疹等；荨麻疹、皮炎湿疹类等变应性皮肤病；各种类型的血管炎；各种代谢性皮肤病及色素障碍性皮肤病；非感染性肉芽肿性疾病；在强力抗感染的情况下，可谨慎用于多种感染性疾病等。此外，糖皮质激素的抗炎、抗过敏、抑制成纤维细胞增生和肉芽生长的作用，使之可以用于局限性非感染性的皮炎湿疹类、纤维组织增生性疾病和肉芽肿性疾病的皮损内注射。皮损类型及部位是确定*适外用糖皮质激素治疗方案的重要因素。外用糖皮质激素剂型多种多样，包括软膏、乳膏、洗剂、溶液、凝胶和泡沫等。赋形剂的选择主要取决于皮损性质和部位。糖皮质激素效价受到赋形剂的影响。封包可以增强外用糖皮质激素的效价。皮肤萎缩是外用糖皮质激素的潜在不良反应，药物效能越强越易发生。通常，超强效外用糖皮质激素应仅用于头皮、躯干或四肢的严重炎症性皮肤病灶。面部或间擦部位极易出现皮肤萎缩现象。这些区域的皮损应采用弱效糖皮质激素治疗。外用糖皮质激素治疗持续时间应尽可能短，同时确保达到期望的疗效。外用糖皮质激素还可引起其他不良反应，包括痤疮样疹、紫癜、色素减退、青光眼和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA)轴抑制等。 糖皮质激素药物不是病因学治疗，属对症治疗范畴。应根据疾病的病情和不同糖皮质激素药物的药代动力学特点选择药物和制订治疗方案。密切关注治疗期间的不良反应，注意糖皮质激素药物与其他同时使用的药物间相互作用。 总之，糖皮质激素是把“双刃剑”，如何将其治疗效应发挥到*大，而将不良反应降至*低，需要临床医师全面熟悉、掌握糖皮质激素方可达成。 第2章糖皮质激素的应用历史 1563年，意大利医师首次观察到肾上腺这一结构的存在。1800年Cuvier发现肾上腺由皮质与髓质两部分构成[3]。但直到1923年，Withrow才正式将它命名为肾上腺，这为肾上腺糖皮质激素的发现奠定了重要的解剖基础。 1855年，英国医师Thomas Addison首次报道了一种疾病，患者主要表现为皮肤黏膜色素沉着、严重的胃肠道症状、体质虚弱、消瘦、低血压等类似“贫血病”症状，*后死亡。通过尸体解剖Addison发现患者双侧肾上腺存在破坏性病变。1868年这一疾病被正式命名为Addison病，即原发性慢性肾上腺皮质功能减退症c 1856年，Brown-Sequard在动物实验中证明，摘除动物的肾上腺会使动物死亡，因而认为肾上腺是维持动物生命的重要器官。从此人们开始认识到肾上腺的重要性，并致力于肾上腺生理功能的研究。 1927年，Hartman应用肾上腺皮质的提取物治疗双侧肾上腺切除的动物后，该动物得以存活。于是，科学家们意识到肾上腺皮质是产生类固醇物质的关键部位，起作用的这一活性成分则被Hartman命名为肾上腺皮质激素(adrenocortical hormone)。 1930年，Swingle和Pfiffner用酒精提取法首先获得高活性的肾上腺皮质激素提取物。 1932年，Cushing又报道13例垂体腺瘤的患者均伴有双侧肾上腺皮质显著增生，共同的临床特征表现为向心性肥胖，满月脸，水牛背，皮肤变薄、红润有光泽，面部痤疮，多毛，皮肤紫纹，无力等，并将此病命名为库欣综合征。 1935年，Kendall在前人的基础上，通过不断改进实验方法，从肾上腺皮质提取物中继续分离提纯出5种不同的化合物，依次命名为化合物A、B、C、D、。随后几年间，Wintersteiner及Reichstein在共同努力下，先后从肾上腺分离出共26种物质，并陆续确定了其结构及活性。 1938年，Reichstein合成了**个肾上腺皮质激素-11-去氧皮质酮，并开始将它应用于Addison病的治疗⑷。但这种激素的生理活性仅限于矿物质与电解质的缺失，而对糖、蛋白质、脂肪的代谢等则无明显效果。科学家们猜测，肾上腺皮质很有可能还存在另外一些具有明显生物学活性的成分。 1948年，Kendall成功制备了克数量级的化合物E⑷，其主要成分为17-